Ткань живого организма, изучение, понятия профилактика заболеваний

Февраль 2011

Уменьшение количества хлопьевидного материала по мере созревания ткани, очевидно, связано с частичным разрушением протеогликанов и включением оставшихся протеогликанов в состав волокон. Действительно, наши данные с использованием рутениевого красного подтверждают это предположение. В раз­вивающейся соединительной ткани, кроме упомянутых хлопье-видного материала и микрофибрилл, определяется несколько других рутениевоположительных протеогликановых структур, непосредственно связанных с коллагеновыми фибриллами: 1) аморфный «чехол» вокруг фибрилл; 2) пояса над большими периодами фибрилл; 3) тонкие микрофиламенты диаметром 3—4 нм, обычно прикрепляющиеся к коллагеновым фибриллам в участках больших периодов и соединяющие соседние фибрил­лы (рис. 33). Подобные рутениевоположительные структуры были обнаружены не только в развивающейся [Merker U., Gun - ter Т., 1973], но и в зрелой соединительной ткани кожи [Омель - яненко Н. П., 1977; Kajikawa К-, 1970; Graniowska М., 1976], в синовиальной оболочке и роговице [Myers D. В. et al., 1969, 1973], аорте [Myers D. В. et al., 1973; Eisenstein R. et al., 1976], хряще [Thyberg J., 1977]. По-видимому, стабилизирующие по­перечные связи между коллагеновыми фибриллами осуществ­ляются, за счет тонких микрофиламентов. Близкие результаты были получены при использовании других методов выявления протеогликанов (см. раздел 2.1.3). Менее ясным является вопрос о микрофибриллярных элемен­тах. К ним причисляют структуры толщиной менее 20 нм, в ко­торых не обнаруживается периодичность 64 нм; наименьшие из них имеют диаметр 3—4 нм [Low F. W., 1962; 1968; На - ust М. D., 1965; Anderson Н. С., Sajdera S. W., 1971; Morse D. Е„ Low F. N., 1974]. В развивающейся соединительной ткани они содержатся в большем количестве, чем в тканях зрелого орга­низма. Первоначально эти структуры относили к первичным агрегатам коллагена [Karrer Н. Е., I960; Chapman J. А., 1961; Zellickson A. S. et al., 1963; Haust M. D., 1965; Gieseking R., 1966], считая, что коллагеновые фибриллы образуются в ре­зультате их соединения. Однако серией работ F. В. Low и соавт. [Frederickson R. G., Low F. N. 1971; Neuman Т. L., Low F. N., 1972; Morse D. E„ Low F. N. 1974; Frederickson R. G. et al, 1977], использовавшими предварительное ферментативное раз­рушение, было показано, что микрофибриллы устойчивы к кол – лагеназе, но разрушаются гиалуронидазой, «-амилазой и трип­сином. На этом основании авторы считают, что микрофибриллы состоят не из коллагена, а из белково-полисахаридных комп­лексов. Путем аккумуляции на них молекул растворимого кол­лагена и соединения между собой они формируют коллагеновые фибриллы. В определенной степени это противоречит представлениям о самосборке коллагеновых фибрилл из молекул коллагена. Пред­ставляется более вероятным, что микрофибриллы служат «мат­рицей», направляющей агрегацию молекул и образование пер­вичных филаментарных агрегатов коллагена, соединяющихся затем в фибриллу. Возможно, часть наиболее тонких микро­фибрилл (4—5 нм) представлена именно этими филаментами. В принципе, это соответствует представлениям L. Robert и В. Robert (1974) о структурных гликопротеинах как о «матри­це» для агрегации коллагена, подобному тому, как гликопро – теиновые микрофибриллы служат такой же «матрицей» для отложения эластина при формировании эластических волокон (см. разделы 2.1.2 и 2.3.2). При образовании коллагеновых волокон, согласно моделям D. S. Jackson и J. P. Bentley (1968) и Н. В. Mathews (1965), гликопротеины и протеогликаны вхо­дят в их состав, причем первые скрепляют между собой пер­вичные агрегаты (филаменты или протофибриллы), а вторые — фибриллы . D. С. Pease и М. Bouteile (1971) дей­ствительно выявили с помощью окраски фосфорно-вольфрамо – вой кислотой углеводные компоненты внутри диспергированных коллагеновых фибрилл (в межфиламентарном пространстве). Таким образом, гликопротеины и протеогликаны не только ре­гулируют рост и ориентация коллагеновых фибрилл, но и ста­билизируют структуру волокон.

Фазе фуксинофильных при окраске по Ван-Гизону волокон (рис. 31) соответствует преобладание «зрелых» коллагеновых фибрилл, их упорядочение с постепенным приобретением оди­наковой ориентации (рис. 32). Можно видеть образование «зре­лых» фибрилл путем соединения более тонких «незрелых» кол­лагеновых фибрилл, однако агрегации микрофибрилл в фиб­риллы не обнаруживается. Хлопьевидный материал и небольшое число микрофибрилл остаются внутри волокон между рыхло расположенными коллагеновыми фибриллами, но главным об­разом между волокнами. По мере созревания и все более ком­пактного расположения коллагеновых фибрилл и волокон ко­личество хлопьевидного материала и микрофибрилл заметно уменьшается, что отмечается также при развитии тканей в эмбриогенезе [Haust М. D., 1965; Morse D. Е., Low F. N., 1974]. Однако и в зрелой ткани рубца, кожи и других органов микрофибриллы и хлопьевидный материал остаются непремен­ным компонентом, составляя, по-видимому, ультраструктурную основу основного цементирующего вещества. Природа хлопьевидного материала и микрофибрилл еще не совсем ясна, однако данные электронной гистохимии в соче­тании с ферментативным анализом указывают на то, что они в основном состоят из гликопротеинов и протеогликанов. Так, например, данные С. W. Kischer и соавт. (1974), R. Eisenstein и соавт. (1976) свидетельствуют об исчезновении хлопьевидного материала при обработке ткани гиалуронидазой и хондроитин – азой. Кроме того, хлопьевидный материал частично разруша­ется коллагеназой, что, по-видимому, свидетельствует о наличии в нем и растворимого коллагена [Friederickson R. G., Low F. N., 1971; Neuman Т. L„ Low F. N. 1973].

Некоторые из этих положений подтверждаются при ультра­структурном и гистохимическом анализе развивающейся соеди­нительной ткани. Как показывают наши исследования, в про­цессе фибриллогенеза в межклеточном веществе наблюдаются следующие основные компоненты: 1) аморфный хлопьевидный материал, 2) микрофибриллы диаметром 4—12 нм без перио­дичности, но с четкообразной структурой, 3) тонкие коллагено­вые фибриллы диаметром 14—30 нм с нечеткой периодичностью 64—67 нм и 4) «зрелые» коллагеновые фибриллы диаметром 40—150 нм (чаще 50—90 нм) с четким периодом, в котором видны дополнительные полосы (рис. 30). Первые два компо­нента ярко окрашиваются рутениевым красным, что свидетель­ствует о том, что в их составе преобладают протеогликаны и гликопротеины; незрелые и зрелые КФ имеют узкий рутениево – положитёльный «чехол», особенно четко выявляющийся на по­перечных срезах. По мере созревания соединительной ткани соотношение меж­ду перечисленными компонентами резко изменяется. В самые начальные периоды роста, когда между пролиферирующими фибробластами при световой микроскопии толуидиновым или алциановым синим обнаруживается накопление ГАГ и видны лишь единичные аргирофильные волокна, при ультраструктур­ном анализе преобладает хлопьевидный материал, в котором беспорядочно расположены микрофибриллы и тонкие коллаге­новые фибриллы с нечеткой периодичностью. Фазе аргирофиль – ных и метахромазирующих (так называемых преколлагеновых) волокон’ на ультраструктурном уровне соответствует накопле­ние тонких коллагеновых фибрилл и появление более толстых«зрелых» коллагеновых фибрилл с четким периодом . Отмечается тенденция к формированию волокон (пуч­ков фибрилл), последние на этом этапе состоят из слабо ори­ентированных коллагеновых фибрилл, микрофибрилл и хлопь­евидного материала. Соотношение этих компонентов различа­ется даже в близлежащих волокнах; преобладают или микрофибриллы, или хлопьевидный материал, или коллагено­вые фибриллы, что, по-видимому, отражает степень созревания волокон.

Трофическая функция соединительной ткани определяется присутствием ее во всех других тканях. Вместе с сосудами и прилегающими паренхиматозными клетками соединительной ткани формирует функциональные элементы, микрорайоны и другие единицы, в которых и происходит диффузия питательных веществ и метаболитов (см. раздел 3.1.1). В этом процессе осо­бенно активное участие принимают гликозаминогликаны, туч­ные клетки, макрофаги и фибробласты, регулирующие мета­болизм ткани (см. соответствующие разделы). В рамках функ­циональных элементов реализуются сложные, основанные на обратных связях взаимоотношения между структурными эле­ментами, в частности между эпителием и мезенхимой. Ярким выражением нарушений трофической функции соеди­нительной ткани являются дистрофические процессы. При этом их разнообразие (мукоидное набухание, фибриноидные изме­нения, гиалиноз, кальциноз, амилоидоз и др.) отражает прежде всего «варианты полома» механизмов трофики (клетки, транс­портных или интегративных систем), а не причины, ведущие к нарушению деятельности этих механизмов. В то же время особенности патогенеза каждого вида мезен­химальной дистрофии, устанавливаемые при помощи современ­ных методов морфофункционального анализа, позволили выя­вить среди этих «устоявшихся» общепатологических процессов разнообразные формы. Так, фибриноид, считающийся «струк­турным проявлением» дезорганизации соединительной ткани, неоднороден и представлен, по нашему мнению, по крайней мере двумя формами: фибриноидом деструкции («фибриноид иммунных комплексов») и фибриноидом инсудации («фибрин – фибриноид»), В зависимости от особенностей патогенеза могут образовываться различные виды сосудистого гиалина, отлича­ющиеся тинкториально, иммуногистохимически и электронно – микроскопически. На этом основании следует различать гиалин инсудации и плазмореи («простой гиалин»), гиалин нарушен­ного липидного обмена («липогиалин») и гиалин иммунокомп­лексного повреждения сосудистой стенки («сложный гиалин»). Неоднороден кальциноз в зависимости при преобладании меха­низмов внутриклеточного или внеклеточного обызвествления. Еще более разнообразен амилоидоз в связи с различной кле­точной принадлежностью амилоидобласта, «тяготением» ами­лоидных фибрилл к разным волокнам соединительной ткани (периретикулярный и периколлагеновый амилоидоз), преиму­щественным поражением паренхиматозных или мезенхималь – ных органов (паренхиматозный и мезенхимальный амилоидоз), определенных систем (апудамилоид) или определенных орга­нов (кардиопатический, нефропатический и др.). 6 Защитная функция соединительной ткани проявляется как в создании механического барьера организма и органов, так и в реакциях микроеосудов, макрофагов, фибробластов и эндотелия, в «иммунной защите» с участием макрофагов и лим­фоцитов.

В других ситуациях, когда воспаление отсутствует, разви­тие склероза при повреждении связано не с пролиферацией фибробластов, а в основном с усилением их коллагенсинтезиру – ющей функции. Этот механизм склероза наиболее ярко пред­ставлен при хроническом венозном застое, причем в качестве индуцирующего фактора коллагеногенеза выступает гипоксия. Подобный механизм хорошо прослежен при хроническом ве­нозном застое легких [Серов В. В. и др., 1972] и печени [Фи - Хлиппова Л. А., Тихонова Г. Н., 1975]. Однако и в этих случаях, как_4гоказало электронно-микроскопическое исследование, отме­чается увеличение числа септальных клеток в легких и клеток Ито (специализированных фибробластов) в печени. Необходимо отметить, что склероз не является «застывшим» процессом. По нашему мнению, следует различать три основные формы склероза (фиброза): инволюционирующий (обратимый), стабилизированный и прогрессирующий (необратимый) с исхо­дом в цирроз. Развитие прогрессирующего необратимого склероза возникает при определенных условиях. Такими условиями являются, по нашему мнению: 1) массивное и (главное) диффузное повреж­дение паренхимы, которое вед^т к разрушению структурно – функциональных элементов (микрорайонов) и дезинтеграции паренхиматозно-стромального взаимодействия; 2) длительное постоянное или возобновляющееся действие внешних или эндо­генных факторов (персистирующей вирусной или бактериаль­ной инфекции, токсинов и др.), что приводит к перманентным дистрофическим процессам, расстройству кровообращения, хро­ническому воспалению; 3) поломка общих и локальных регу – ляторных систем; 4) врожденные или приобретенные дефекты системы синтеза и катаболизма коллагена. В конечном счете нарушается ауторегуляция роста соединительной ткани, индук­ция пролиферации клеток и коллагеногенеза начинает преоб­ладать над ингибицией, а синтез коллагена над его катабо­лизмом, что н приводит к прогрессированию склероза, завер­шающегося структурной перестройкой органа (цирроз). По су­ществу речь идет о нарушении структуре (формо) образования, т. е. о патологической регенерации. Подобная ситуация явля­ется извращением структурообразовательной функции соеди­нительной ткани, которая как бы «отмежевывается» от па­ренхимы и действует в своих интересах и в интересах сохране­ния формы органа, «жертвуя» его функцией,

Примерами стабилизации соединительной ткани, при которой устанавливается относительное равновесие между анаболизмом и катаболизмом, являются рубцы на месте дефектов кожп, су­хожилий, обширных инфарктов внутренних органов, очаги пневмосклероза после излеченного туберкулеза и т. д. Инволю­ция вплоть до полного рассасывания соединительной ткани имеет место после окончания воспалительного процесса в подкожной клетчатке, при обратимых склерозах во внутрен­них органах, после удаления инородного тела и в других слу­чаях. Причиной инволюции является, по-видимому, функцио­нальная инертность соединительной ткани, которая не несет механической или другой нагрузки. Такое состояние через кол­лагеновые волокна рецептируется фибробластами, которые усиливают фиброкластическую функцию. Лизис коллагеновых волокон может осуществляться и внеклеточно путем повышенной секреции коллагенолитических ферментов в межклеточное пространство эпителиальными и мезенхимальными клетками. В других случаях происходит нарушение динамического рав­новесия между продукцией и распадом коллагена, что может лежать в основе многих патологических процессов. Основные пути подобных нарушений представлены нами на прилагаемой схеме 7. Примером могут служить разнообразные склеротические про­цессы, в том числе во внутренних органах (пневмосклероз, ге – патосклероз, нефросклероз, кардиосклероз и др.). При всем разнообразии этиологических факторов, которые вызывают эти процессы, можно выделить два основных механизма склероза. Первый и наиболее частый из них представлен следующими патогенетическими звеньями: повреждение — воспаление — ре – паративный (заместительный) фиброз. При этом преобладает пролиферация фибробластов, индуцированная воспалением, а нарастание массы коллагена является следствием увеличения числа коллагенпродуцирующих клеток. Такой механизм при­ложим не только к случаям типичных воспалительных процес­сов, но и к организации инфарктов и некрозов другого генеза, при которых всегда имеется перифокальное (реактивное) вос­паление.

Таким образом, механизм местной ауторегуляции репаратив – ного роста СТ на основе обратной связи между распадом и биосинтезом коллагена имеет гомеостатический характер (см. схему 5). На ультраструктурном уровне он реализуется в два этапа: 1) резорбция макрофагами коллагеновых волокон дет­рита, индукция фиброгенеза макрофагами, в том числе путем клеточных контактов с фибробластами; 2) ингибирующее влия­ние контактирующих с фибробластами новообразованных зре­лых коллагеновых волокон на биосинтез коллагена с одновре­менной индукцией фиброклазия и разрушения клеток. Действие второго звена ауторегуляции постепенно приводит к установлению нового равновесия между синтезом и катаболизмом кол­лагена в фибробластах, между клеточными и волокнистыми элементами в рубцовой ткани. Начинается заключительный этап стабилизации соединительной ткани, хотя медленно про­текающие процессы перестройки могут наблюдаться еще не­сколько месяцев, а у человека — несколько лег. Следует помнить, что изложенный регуляторный механизм обратной связи, действующий на клеточно-тканевом уровне, является лишь частью значительно более сложного интеграль­ного гомеостатического процесса, действующего на разных уров­нях и складывающегося из нейротрофических, эндокринных, иммунных, гуморальных и других регулирующих влияний (об уровнях регуляции см. раздел 3.1.1). По вертикали и горизон­тали он связан с другими регуляторными механизмами, также действующими на основе обратной связи и в совокупности оп­ределяющими рост, перестройку, инволюцию или стабилизацию соединительной ткани. Поломка этого регулирующего комплек­са в одном или нескольких звеньях приводит к срыву ауторегу – ляции, обусловливая возникновение незаживающих ран или язв, гипертрофических или келоидных рубцов. Необходимо также подчеркнуть, что описанные выше в при­менении к заживлению ран кожи основные закономерности развития соединительной тканн в той или иной мере относятся к другим многочисленным случаям ее роста: образованию руб­цов и спаек в разных областях, заживлению переломов костей, а’ также ранений и травм внутренних органов и сосудов, орга­низации кровоизлияний и некрозов, исходу хронических воспа­лительных процессов, склерозу и циррозу органов различной Этиологии. Эти общие черты сводятся к следующему: 1) во всех ситуациях имеется патогенетическая цепь: повреждение — воспаление — восстановление (за счет роста соединительной ткани); 2) новообразование соединительной ткани включает в себя фагоцитоз поврежденных тканевых элементов, пролифера­цию фибробластов и образование новых сосудов, продукцию ГАГ, синтез и фибриллогепез коллагена, контракцию (сжатие) соединительной ткани при ее созревании за счет функции мио – фибробластов, ремоделирование (перестройки) за счет дея­тельности фибробластов и внеклеточного коллагенолиза; 3) в регуляции этих процессов значительную роль играет гумораль­ное или контактное межклеточное и коллаген-клеточное взаи­модействие, в том числе обратная связь между распадом и продукцией коллагена. Различие заключается в интенсивности и длительности фаз в преимущественном вкладе той или иной клеточной формы и в исход процесса: стабилизации, инволю­ции или прогрессирующего роста соединительной ткани (схе­ма 6).

Возвращаясь к заживлению ран, можно представить себе несколько возможных механизмов действия продуктов разру­шения коллагена на его синтез фибробластами. 1) Фагоцитоз коллагена значительно усиливает выработку описанных выше митогенных и/или фибриногенных факторов макрофагами. 2) Продукты фагоцитоза коллагена аккумулируются на поверх­ности макрофага и «предъявляются» фибробластам при опи­санных выше контактах этих клеток, подобно аналогичному механизму иммунозависимого взаимодействия макрофагов и лимфоцитов (см. раздел 1.2.4). В этом случае продукты раз­рушения коллагена реагируют с соответствующими мембран­ными рецепторами фибробластов. В последние годы действи­тельно обнаружены специфические рецепторы к коллагеновым молекулам и пептидам на мембранах фибробластов [Postleth - waite А. Е. et al., 1978]. 3) Фиброгенным действием обладают продукты глубокого разрушения коллагена (аминокислоты, пептиды), проникающие через цитолемму фибробласта и влия­ющие на трансляцию или транскрипцию. 4) Продукты распа­да коллагена связывают коллатеназу макрофагов и других кле­ток, что ведет к преобладанию синтеза над катаболизмом и накоплению коллагена. Будущие исследования должны выя­вить, какой из этих механизмов или их сочетаний имеют место. В настоящее же время можно лишь утверждать, что продукты разрушения коллагена н взаимодействие клеток играют важную роль в осуществлении первого этапа местной ауторегуляции роста соединительной ткани. Несомненно, имеют значение также другие компоненты меж­клеточного матрикса. Известны данные о стимулировании за­живления ран протеогликанами хряща [Касавина Б. С., Зен­кевич Г. Д., 1966; Baggi G. et al., 1970; Prudden I. F. et al.,1965]. При этом Т. Suyama и др. (1966) получили эффект да­же от продуктов распада хондроитиисульфатов с относительной молекулярной массой 4000 дальтон. В наших исследованиях комплекс коллагена с хондроитинсульфатами оказывал более сильное стимулирующее действие, чем каждый из компонентов. В последнее время показано, что структурные гликопротеины также усиливают синтез коллагена в культуре фибробластов [Randoux A. et al, 1978]. Нельзя, исключить, что при заживле­нии ран эндогенные углеводные продукты разрушения соедини­тельной ткани оказывают определенное стимулирующее дейст­вие. Наконец, продукты распада клеток, как мы уже отмечали (см. раздел 3.1.2), в виде нуклеопротеидных, липидных и поли­пептидных комплексов также могут способствовать пролифе­рации клеток. Таким образом, имеется целый комплекс обрат­ных связей, регулирующих рост соединительной ткани. Выде­ленные из этого комплекса механизмы регуляции коллагеново­го метаболизма представляются практически важным потому, что позволяют дать теоретические объяснения коллагенотерапии.

Мнотие наблюдения свидетельствуют о тесном взаимодействии процессов эпителизации и роста соединительной ткани [Ross R, 1970; Peacock Е. Е„ van Winkle W„ 1970; Holbrook К. A. ef al., 1975]. Эпителий обладает способностью стимулировать рост СТ, а также вырабатывает коллагеназу, участвующую в перестройке рубца. Задержка эпителизации ведет >к преждевременному скле­розированию грануляционной ткани, что в свою очередь замед­ляет эпителизацию таких участков. Рост эпителия может проис­ходить на любой поверхности, однако прочный эпидермальный пласт образуется только на грануляционной ткани определенной стадии зрелости. Регенерация эпителия и СТ регулируется в значительной мере гуморальным путем с помощью фибробласт – ных и эпидермальных факторов роста разного происхождения, а также ингибиторов роста (кейлонов) этих клеток [Gospodaro - wicz D„ 1976, 1978]. Эпителизация играет основную роль в закрытии небольших или поверхностных ран. Для заживления полнослойных, ран су­щественное значение имеют два других взаимосвязанных процес­са: 1) контракция, т. е. концентрическое стягивание краев раны к центру за счет миграции окружающей кожи >на грануля­ционную ткань, и 2) внераневой вставочный рост, под которым понимается гиперплазия окружающей кожи, близ­кая к регенерационной гипертрофии внутренних органов. Вклад контракции в заживление зависит от вида и возраста животных, площади и локализации раны, причем главным фактором явля­ется степень подвижности кожи. У крыс и кроликов скорость контракции ран на спине (0,65 мм/ч по Van Den Brenk Н. А., 1956) втрое превосходит скорость эпителизации. Почти на 90% раны на опине у них уменьшаются за счет контракции, в то вре­мя как на ушной раковине кролика и на подошве у крыс на 4— 8% [Ефимов Е. А., 1975]. У человека на предплечье раны сокра­щаются за счет контракции на 20—25% [Catty R. Н., 1965]. У молодых животных контракция и вставочный рост идут бы­стрее, чем у половозрелых [Billingham R. Е„ Russel P. S., 1956].

Понятие «ращ!>>, как и большинство подобных понятий в ме­дицине, ие имеетТюлностью согласованного определения. В уз­ком смысле под рамой понимается механическое повреждение с нарушением целостности наружного покрова (кожи, слизистой оболочки), а в более широком — повреждение из-за воздействия не только механических, hid и других факторов: тепловых, луче­вых, химических или эндогенных (трофическая язва), а также повреждения внутренних органов. Заживление ран является важ – I нейшей общебиологической, медицинской и даже социальной проблемой, которая остается актуальной от глубокой древности до настоящего времени. Изучению биохимических, морфологи­ческих, физиологических и особенно лечебных аспектов этой проблемы посвящено чрезвычайно большое число эксперимен­тальных’ и клинических исследований (до 1500 публикаций в год). Эти данные частично обобщены в ряде монографий и обзо­ров [Аничков И. Н. и др, 1951; Давыдовский И. В, 1952; Еси - пова И. К, 1966; Костюченок Б. М„ 1975; Ефимов Е. А, 1975; AUgower М„ 1956; Ross R, 1968, 1971; Raekalio J, 1970; Hernander-Richter H„ Struck H, 1970; Lindner J. et al, 1973]. Раневой процесс — весьма сложное многоплановое явление, в котором выделяется три обязательных компонента: поврежде­ние— воспаление — восстановление. Они настолько тесно связа­ны между собой, что разделить их во времени и по морфологи­ческому субстрату представляется весьма сложным [Чер­нух A. iM, Кауфман О. А, 1979]. Существуют многочисленные классификации раневого процес­са, отражающие его фазовый характер. Они отличаются поло­женными в их основу критериями: хирургическими, биологиче­скими, тензиометричеокими, морфологическими и др. С точки зрения морфолога нам кажется удачной классификация R. Ross (1968), который делит процесс на три фазы: воспалительную, пролиферативную, реорганизации рубца. Учитывая, что проли­ферация клеток является лишь одним из элементов роста, мы предложили модифицированную классификацию [Шех­тер А. Б, 1971]: 1) травматическое воспаление, 2) новообразо­вание соединительной (грануляционной) ткани, регенерация эпителия, 3) формирование и перестройка рубца. По времени эти фазы ‘накладываются друг на друга.