Архив рубрики «Термины»
Трофическая функция
Трофическая функция соединительной ткани определяется присутствием ее во всех других тканях. Вместе с сосудами и прилегающими паренхиматозными клетками соединительной ткани формирует функциональные элементы, микрорайоны и другие единицы, в которых и происходит диффузия питательных веществ и метаболитов (см. раздел 3.1.1). В этом процессе особенно активное участие принимают гликозаминогликаны, тучные клетки, макрофаги и фибробласты, регулирующие метаболизм ткани (см. соответствующие разделы). В рамках функциональных элементов реализуются сложные, основанные на обратных связях взаимоотношения между структурными элементами, в частности между эпителием и мезенхимой. Ярким выражением нарушений трофической функции соединительной ткани являются дистрофические процессы. При этом их разнообразие (мукоидное набухание, фибриноидные изменения, гиалиноз, кальциноз, амилоидоз и др.) отражает прежде всего «варианты полома» механизмов трофики (клетки, транспортных или интегративных систем), а не причины, ведущие к нарушению деятельности этих механизмов. В то же время особенности патогенеза каждого вида мезенхимальной дистрофии, устанавливаемые при помощи современных методов морфофункционального анализа, позволили выявить среди этих «устоявшихся» общепатологических процессов разнообразные формы. Так, фибриноид, считающийся «структурным проявлением» дезорганизации соединительной ткани, неоднороден и представлен, по нашему мнению, по крайней мере двумя формами: фибриноидом деструкции («фибриноид иммунных комплексов») и фибриноидом инсудации («фибрин – фибриноид»), В зависимости от особенностей патогенеза могут образовываться различные виды сосудистого гиалина, отличающиеся тинкториально, иммуногистохимически и электронно – микроскопически. На этом основании следует различать гиалин инсудации и плазмореи («простой гиалин»), гиалин нарушенного липидного обмена («липогиалин») и гиалин иммунокомплексного повреждения сосудистой стенки («сложный гиалин»). Неоднороден кальциноз в зависимости при преобладании механизмов внутриклеточного или внеклеточного обызвествления. Еще более разнообразен амилоидоз в связи с различной клеточной принадлежностью амилоидобласта, «тяготением» амилоидных фибрилл к разным волокнам соединительной ткани (периретикулярный и периколлагеновый амилоидоз), преимущественным поражением паренхиматозных или мезенхималь – ных органов (паренхиматозный и мезенхимальный амилоидоз), определенных систем (апудамилоид) или определенных органов (кардиопатический, нефропатический и др.). 6 Защитная функция соединительной ткани проявляется как в создании механического барьера организма и органов, так и в реакциях микроеосудов, макрофагов, фибробластов и эндотелия, в «иммунной защите» с участием макрофагов и лимфоцитов.
Воспаление
В других ситуациях, когда воспаление отсутствует, развитие склероза при повреждении связано не с пролиферацией фибробластов, а в основном с усилением их коллагенсинтезиру – ющей функции. Этот механизм склероза наиболее ярко представлен при хроническом венозном застое, причем в качестве индуцирующего фактора коллагеногенеза выступает гипоксия. Подобный механизм хорошо прослежен при хроническом венозном застое легких [Серов В. В. и др., 1972] и печени [Фи - Хлиппова Л. А., Тихонова Г. Н., 1975]. Однако и в этих случаях, как_4гоказало электронно-микроскопическое исследование, отмечается увеличение числа септальных клеток в легких и клеток Ито (специализированных фибробластов) в печени. Необходимо отметить, что склероз не является «застывшим» процессом. По нашему мнению, следует различать три основные формы склероза (фиброза): инволюционирующий (обратимый), стабилизированный и прогрессирующий (необратимый) с исходом в цирроз. Развитие прогрессирующего необратимого склероза возникает при определенных условиях. Такими условиями являются, по нашему мнению: 1) массивное и (главное) диффузное повреждение паренхимы, которое вед^т к разрушению структурно – функциональных элементов (микрорайонов) и дезинтеграции паренхиматозно-стромального взаимодействия; 2) длительное постоянное или возобновляющееся действие внешних или эндогенных факторов (персистирующей вирусной или бактериальной инфекции, токсинов и др.), что приводит к перманентным дистрофическим процессам, расстройству кровообращения, хроническому воспалению; 3) поломка общих и локальных регу – ляторных систем; 4) врожденные или приобретенные дефекты системы синтеза и катаболизма коллагена. В конечном счете нарушается ауторегуляция роста соединительной ткани, индукция пролиферации клеток и коллагеногенеза начинает преобладать над ингибицией, а синтез коллагена над его катаболизмом, что н приводит к прогрессированию склероза, завершающегося структурной перестройкой органа (цирроз). По существу речь идет о нарушении структуре (формо) образования, т. е. о патологической регенерации. Подобная ситуация является извращением структурообразовательной функции соединительной ткани, которая как бы «отмежевывается» от паренхимы и действует в своих интересах и в интересах сохранения формы органа, «жертвуя» его функцией,
Примерами стабилизации соединительной ткани
Примерами стабилизации соединительной ткани, при которой устанавливается относительное равновесие между анаболизмом и катаболизмом, являются рубцы на месте дефектов кожп, сухожилий, обширных инфарктов внутренних органов, очаги пневмосклероза после излеченного туберкулеза и т. д. Инволюция вплоть до полного рассасывания соединительной ткани имеет место после окончания воспалительного процесса в подкожной клетчатке, при обратимых склерозах во внутренних органах, после удаления инородного тела и в других случаях. Причиной инволюции является, по-видимому, функциональная инертность соединительной ткани, которая не несет механической или другой нагрузки. Такое состояние через коллагеновые волокна рецептируется фибробластами, которые усиливают фиброкластическую функцию. Лизис коллагеновых волокон может осуществляться и внеклеточно путем повышенной секреции коллагенолитических ферментов в межклеточное пространство эпителиальными и мезенхимальными клетками. В других случаях происходит нарушение динамического равновесия между продукцией и распадом коллагена, что может лежать в основе многих патологических процессов. Основные пути подобных нарушений представлены нами на прилагаемой схеме 7. Примером могут служить разнообразные склеротические процессы, в том числе во внутренних органах (пневмосклероз, ге – патосклероз, нефросклероз, кардиосклероз и др.). При всем разнообразии этиологических факторов, которые вызывают эти процессы, можно выделить два основных механизма склероза. Первый и наиболее частый из них представлен следующими патогенетическими звеньями: повреждение — воспаление — ре – паративный (заместительный) фиброз. При этом преобладает пролиферация фибробластов, индуцированная воспалением, а нарастание массы коллагена является следствием увеличения числа коллагенпродуцирующих клеток. Такой механизм приложим не только к случаям типичных воспалительных процессов, но и к организации инфарктов и некрозов другого генеза, при которых всегда имеется перифокальное (реактивное) воспаление.
Механизм местной ауторегуляции
Таким образом, механизм местной ауторегуляции репаратив – ного роста СТ на основе обратной связи между распадом и биосинтезом коллагена имеет гомеостатический характер (см. схему 5). На ультраструктурном уровне он реализуется в два этапа: 1) резорбция макрофагами коллагеновых волокон детрита, индукция фиброгенеза макрофагами, в том числе путем клеточных контактов с фибробластами; 2) ингибирующее влияние контактирующих с фибробластами новообразованных зрелых коллагеновых волокон на биосинтез коллагена с одновременной индукцией фиброклазия и разрушения клеток. Действие второго звена ауторегуляции постепенно приводит к установлению нового равновесия между синтезом и катаболизмом коллагена в фибробластах, между клеточными и волокнистыми элементами в рубцовой ткани. Начинается заключительный этап стабилизации соединительной ткани, хотя медленно протекающие процессы перестройки могут наблюдаться еще несколько месяцев, а у человека — несколько лег. Следует помнить, что изложенный регуляторный механизм обратной связи, действующий на клеточно-тканевом уровне, является лишь частью значительно более сложного интегрального гомеостатического процесса, действующего на разных уровнях и складывающегося из нейротрофических, эндокринных, иммунных, гуморальных и других регулирующих влияний (об уровнях регуляции см. раздел 3.1.1). По вертикали и горизонтали он связан с другими регуляторными механизмами, также действующими на основе обратной связи и в совокупности определяющими рост, перестройку, инволюцию или стабилизацию соединительной ткани. Поломка этого регулирующего комплекса в одном или нескольких звеньях приводит к срыву ауторегу – ляции, обусловливая возникновение незаживающих ран или язв, гипертрофических или келоидных рубцов. Необходимо также подчеркнуть, что описанные выше в применении к заживлению ран кожи основные закономерности развития соединительной тканн в той или иной мере относятся к другим многочисленным случаям ее роста: образованию рубцов и спаек в разных областях, заживлению переломов костей, а’ также ранений и травм внутренних органов и сосудов, организации кровоизлияний и некрозов, исходу хронических воспалительных процессов, склерозу и циррозу органов различной Этиологии. Эти общие черты сводятся к следующему: 1) во всех ситуациях имеется патогенетическая цепь: повреждение — воспаление — восстановление (за счет роста соединительной ткани); 2) новообразование соединительной ткани включает в себя фагоцитоз поврежденных тканевых элементов, пролиферацию фибробластов и образование новых сосудов, продукцию ГАГ, синтез и фибриллогепез коллагена, контракцию (сжатие) соединительной ткани при ее созревании за счет функции мио – фибробластов, ремоделирование (перестройки) за счет деятельности фибробластов и внеклеточного коллагенолиза; 3) в регуляции этих процессов значительную роль играет гуморальное или контактное межклеточное и коллаген-клеточное взаимодействие, в том числе обратная связь между распадом и продукцией коллагена. Различие заключается в интенсивности и длительности фаз в преимущественном вкладе той или иной клеточной формы и в исход процесса: стабилизации, инволюции или прогрессирующего роста соединительной ткани (схема 6).
Действия продуктов
Возвращаясь к заживлению ран, можно представить себе несколько возможных механизмов действия продуктов разрушения коллагена на его синтез фибробластами. 1) Фагоцитоз коллагена значительно усиливает выработку описанных выше митогенных и/или фибриногенных факторов макрофагами. 2) Продукты фагоцитоза коллагена аккумулируются на поверхности макрофага и «предъявляются» фибробластам при описанных выше контактах этих клеток, подобно аналогичному механизму иммунозависимого взаимодействия макрофагов и лимфоцитов (см. раздел 1.2.4). В этом случае продукты разрушения коллагена реагируют с соответствующими мембранными рецепторами фибробластов. В последние годы действительно обнаружены специфические рецепторы к коллагеновым молекулам и пептидам на мембранах фибробластов [Postleth - waite А. Е. et al., 1978]. 3) Фиброгенным действием обладают продукты глубокого разрушения коллагена (аминокислоты, пептиды), проникающие через цитолемму фибробласта и влияющие на трансляцию или транскрипцию. 4) Продукты распада коллагена связывают коллатеназу макрофагов и других клеток, что ведет к преобладанию синтеза над катаболизмом и накоплению коллагена. Будущие исследования должны выявить, какой из этих механизмов или их сочетаний имеют место. В настоящее же время можно лишь утверждать, что продукты разрушения коллагена н взаимодействие клеток играют важную роль в осуществлении первого этапа местной ауторегуляции роста соединительной ткани. Несомненно, имеют значение также другие компоненты межклеточного матрикса. Известны данные о стимулировании заживления ран протеогликанами хряща [Касавина Б. С., Зенкевич Г. Д., 1966; Baggi G. et al., 1970; Prudden I. F. et al., 1965]. При этом Т. Suyama и др. (1966) получили эффект даже от продуктов распада хондроитиисульфатов с относительной молекулярной массой 4000 дальтон. В наших исследованиях комплекс коллагена с хондроитинсульфатами оказывал более сильное стимулирующее действие, чем каждый из компонентов. В последнее время показано, что структурные гликопротеины также усиливают синтез коллагена в культуре фибробластов [Randoux A. et al, 1978]. Нельзя, исключить, что при заживлении ран эндогенные углеводные продукты разрушения соединительной ткани оказывают определенное стимулирующее действие. Наконец, продукты распада клеток, как мы уже отмечали (см. раздел 3.1.2), в виде нуклеопротеидных, липидных и полипептидных комплексов также могут способствовать пролиферации клеток. Таким образом, имеется целый комплекс обратных связей, регулирующих рост соединительной ткани. Выделенные из этого комплекса механизмы регуляции коллагенового метаболизма представляются практически важным потому, что позволяют дать теоретические объяснения коллагенотерапии.
Наблюдения
Мнотие наблюдения свидетельствуют о тесном взаимодействии процессов эпителизации и роста соединительной ткани [Ross R, 1970; Peacock Е. Е„ van Winkle W„ 1970; Holbrook К. A. ef al., 1975]. Эпителий обладает способностью стимулировать рост СТ, а также вырабатывает коллагеназу, участвующую в перестройке рубца. Задержка эпителизации ведет >к преждевременному склерозированию грануляционной ткани, что в свою очередь замедляет эпителизацию таких участков. Рост эпителия может происходить на любой поверхности, однако прочный эпидермальный пласт образуется только на грануляционной ткани определенной стадии зрелости. Регенерация эпителия и СТ регулируется в значительной мере гуморальным путем с помощью фибробласт – ных и эпидермальных факторов роста разного происхождения, а также ингибиторов роста (кейлонов) этих клеток [Gospodaro - wicz D„ 1976, 1978]. Эпителизация играет основную роль в закрытии небольших или поверхностных ран. Для заживления полнослойных, ран существенное значение имеют два других взаимосвязанных процесса: 1) контракция, т. е. концентрическое стягивание краев раны к центру за счет миграции окружающей кожи >на грануляционную ткань, и 2) внераневой вставочный рост, под которым понимается гиперплазия окружающей кожи, близкая к регенерационной гипертрофии внутренних органов. Вклад контракции в заживление зависит от вида и возраста животных, площади и локализации раны, причем главным фактором является степень подвижности кожи. У крыс и кроликов скорость контракции ран на спине (0,65 мм/ч по Van Den Brenk Н. А., 1956) втрое превосходит скорость эпителизации. Почти на 90% раны на опине у них уменьшаются за счет контракции, в то время как на ушной раковине кролика и на подошве у крыс на 4— 8% [Ефимов Е. А., 1975]. У человека на предплечье раны сокращаются за счет контракции на 20—25% [Catty R. Н., 1965]. У молодых животных контракция и вставочный рост идут быстрее, чем у половозрелых [Billingham R. Е„ Russel P. S., 1956].
ЗАЖИВЛЕНИЕ РАН КАК МОДЕЛЬ РОСТА СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ
Понятие «ращ!>>, как и большинство подобных понятий в медицине, ие имеетТюлностью согласованного определения. В узком смысле под рамой понимается механическое повреждение с нарушением целостности наружного покрова (кожи, слизистой оболочки), а в более широком — повреждение из-за воздействия не только механических, hid и других факторов: тепловых, лучевых, химических или эндогенных (трофическая язва), а также повреждения внутренних органов. Заживление ран является важ – I нейшей общебиологической, медицинской и даже социальной проблемой, которая остается актуальной от глубокой древности до настоящего времени. Изучению биохимических, морфологических, физиологических и особенно лечебных аспектов этой проблемы посвящено чрезвычайно большое число экспериментальных’ и клинических исследований (до 1500 публикаций в год). Эти данные частично обобщены в ряде монографий и обзо ров [Аничков И. Н. и др, 1951; Давыдовский И. В, 1952; Еси - пова И. К, 1966; Костюченок Б. М„ 1975; Ефимов Е. А, 1975; AUgower М„ 1956; Ross R, 1968, 1971; Raekalio J, 1970; Hernander-Richter H„ Struck H, 1970; Lindner J. et al, 1973]. Раневой процесс — весьма сложное многоплановое явление, в котором выделяется три обязательных компонента: повреждение— воспаление — восстановление. Они настолько тесно связаны между собой, что разделить их во времени и по морфологическому субстрату представляется весьма сложным [Чернух A. iM, Кауфман О. А, 1979]. Существуют многочисленные классификации раневого процесса, отражающие его фазовый характер. Они отличаются положенными в их основу критериями: хирургическими, биологическими, тензиометричеокими, морфологическими и др. С точки зрения морфолога нам кажется удачной классификация R. Ross (1968), который делит процесс на три фазы: воспалительную, пролиферативную, реорганизации рубца. Учитывая, что пролиферация клеток является лишь одним из элементов роста, мы предложили модифицированную классификацию [Шехтер А. Б, 1971]: 1) травматическое воспаление, 2) новообразование соединительной (грануляционной) ткани, регенерация эпителия, 3) формирование и перестройка рубца. По времени эти фазы ‘накладываются друг на друга.
Гиперчувствительность
Гиперчувствительность замедленного типа и аутоиммунитет. Гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ) посвящена большая обобщающая литература [Вернет Ф, 1971; Мовэт Г. 3, 1975; Серов В. В, Кактур - ский J1. В, 1973]. Доказано, что в ее основе лежит. контакт специфически сенсибилизированных клеток с антигеном (клеткой-мишенью). Такими клетками-эффекторами ГЗТ являются лимфоциты и мононуклеарные макрофаги, однако для осуществления реакции необходимо взаимодействие с макрофагами как Т-, так и В-лимфоцитов. Главное проявление реакции ГЗТ — специфический цитолиз, осуществляемый Т-киллерами (возможно, и макрофагами) в содружестве с макрофагами. Индуцировать ГЗТ могут антигены различного происхождения, в том числе вирусные, бактериальные, микотические. Обычно антигены представлены белковыми соединениями со «слабыми» иммуногенными свойствами. Они способны образовывать комплексные соединения с аутологичными белками, что обусловливает сенсибилизацию организма по гаптенному типу [Vassalli Р, Мс Cluskey R, 1975]. Иммунный ответ при ГЗТ направлен не только по отношению к гаптену, как это имеет место при ГИТ, но и к белку-носителю; разрешающий агент при этом виде гиперчувствительности должен быть представлен обязательно комплексом гаптен — белок носитель, а не только гаптеном, как это нередко встречается при ГИТ. Одним из условий развития ГЗТ является химическая или физическая перестройка антигена, которая может происходить не только путем его денатурации или конъюгации с другими соединениями, но и за счет образования комплексов антигена с антителом. Показано, что иммунные комплексы с избытком антител обладают способностью индуцировать ГЗТ. Наиболее успешно ГЗТ воспроизводится в эксперименте при использовании антигена с адъювантом и при внутрикожном их введении. Проявлениями ГЗТ, воспроизводимыми в эксперименте и клинике, являются кожные аллергические реакции (туберкулинового типа) и контактный аллергический дерматит (контактная аллергия). Кожные аллергические реакции туберкулинового типа широко используются как один из тестов ГЗТ при многих инфекционных (туберкулез, бруцеллез), инфекционно-аллергических (ревматизм) и аутоаллергических (ревматоидный артрит, системная красная волчанка) заболеваниях. В основе контактного аллергического дерматита лежит разновидность ГЗТ, называемая контактной чувствительностью. Сущность реакции заключается во взаимодействии сенсибилизированных Т-лимфоцитов с аллергеном в месте его аппликации. Контактную аллергию вызывают простые химические соединения с малой относительной молекулярной массой (2,4-динитрохлорбензол, оксазолон, пикрилхлорид и др.), некоторые промышленные вещества (соли хрома, цемент), медикаментозные препараты (антибиотики, сульфаниламиды и др.). Показано, что при контактной аллергии происходит соединение аллергена с белками эпидермиса, возникает специфический комплекс гаптен — белок — носитель. В участках образования комплекса накапливаются не только лимфоциты и макрофаги, но и базофилы и тучные клетки, с дегрануляцией которых и высвобождением вазоактивных веществ связывают при контактной аллергии повышение сосудистой проницаемости, появление геморрагий, выпадение фибрина. Показана причастность к этим изменениям лимфокинов, выделяемых сенсибилизированными лимфоцитами, показана и модуляция функции Т-лимфоци – тов гистамином [Неппеу С. S. et al, 1972].
Мффогенез амилоидоза
Как видно, мффогенез амилоидоза достаточно сложен, причем не все этапы его изучены одинаково. Особенности морфогенеза амилоидоза объясняют типичную локализацию амилоидных масс: в стенках кровеносных и лимфатических сосудов в интиме или адвентиции; в строме органов по ходу ретикулярных или коллагеновых волокон; в собственной оболочке железистых структур. Незначительные отложения амилоида, выявляющиеся при микроскопическом исследовании, обычно не дают функциональных нарушений (клинически латентная стадия амилоидоза) и не изменяют внешний вид органов. Прогрессирующий амилоидоз, как правило, ведет к функциональной недостаточности органа, что связано с атрофией его паренхиматозных элементов и склерозом. Орган увеличивается в объеме, становится плотным и ломким, имеет своеобразный воско – видный или сальный вид на разрезе; в финале развивается его амилоидное сморщивание. В генезе амилоидного сморщивания органов, помимо собственно амилоидоза, большое значение имеет и склероз, так как при амилоидозе возникают условия (гипоксия), повышающие синтетическую активность фибробластов. Типична органная локализация отложений амилоида. Наиболее часто поражаются селезенка, почки, печень, надпочечники, кишечник, что характерно для паренхиматозного (периретикулярного) амилоидоза. Реже наблюдается поражение миокарда, скелетных мышц, легких, нервов и кожи, свойственные мезенхимальному (периколлагеновому) амилоидозу. Еще реже амилоид откладывается в щитовидной и поджелудочной железах, лимфатических узлах, костях, сосудистых сплетениях и веществе мозга. В зависимости от преобладающего поражения того или иного органа или системы выделяют клинические типы амилоидоза: кардиопатический, нефропа – тический, нейропатический, гепатопатический и др. Амилоидоз может быть генерализованным (общий, распространенный амилоидоз) или местным (локальный амилоидоз); в ряде случаев амилоидные отложения «растут» наподобие опухоли (опухолевидный амилоидоз, «амилоидная опухоль»); образуется амилоид и в опухолях эндокринных органов — апудомах, такой амилоид называют апуд-ами – л о и д о м. На основании приведенного анализа можно считать, что амилоидоз понятие гетерогенное не только в морфогенетическом, но и в клинико-анатомическом смысле. Поэтому правильнее говорить не об амилоиде и амилоидозе, а об амилоидах и ами – лоидозах.
Агрегация фибрилл амилоида
Агрегация фибрилл амилоида с образованием каркаса амилоидной субстанции зависит от ряда гуморальных и тканевых (клеточных) факторов. Среди гуморальных факторов агрегации фибрилл большое значение придают дисульфидным связям и сульфгидрильным группам. При этом исходят из известного факта, что амилоид содержит большое количество дисульфид – ных связей и активных сульфгидрильных групп [Thompson S. W. et al, 1961; Kozlowski H, Hrabowska M, 1970], которым отводится важная роль в механизме агрегации белков в стабильные макроструктуры. Показано, что введение тиоловых препаратов, блокирующих свободные SH-группы белковых молекул, препятствует их агрегации в фибриллы и таким образом задерживает образование амилоида [Тареев Е. М, Корнеева Т. С, 1970]. В селезенке функцию амилоидокластов выполняют свободные и фиксированные макрофаги, большинство из них имеет гематогенное происхождение; в печени — звездчатые эндотелиоциты [Sorensen G. D. et al, 1964; Iwata T, 1972], хотя и нельзя исключить роль моноцитарных элементов; в почках — мезангиальные клетки [Shirahama Т, Cohen А, 1967], макрофагальная функция которых хорошо известна. На основании приведенных материалов можно считать, что агрегация фибрилл амилоида связана с двумя сопряженными разнонаправленными процессами — синтезом фибрилл и их резорбцией. И лишь преобладание синтетических процессов над резорбтивными, преобладание популяции амилоидобластов над популяцией амилоидокластов вследствие становления иммунологической толерантности к белку фибрилл амилоида определяет возможность образования фибриллярного каркаса амилоидной субстанции.