Ткань живого организма, изучение, понятия профилактика заболеваний

Февраль 2011

Гиперчувствительность замедленного типа и аутоиммунитет. Гиперчувствительности замедлен­ного типа (ГЗТ) посвящена большая обобщающая литература [Вернет Ф, 1971; Мовэт Г. 3, 1975; Серов В. В, Кактур - ский J1. В, 1973]. Доказано, что в ее основе лежит. контакт специфически сенсибилизированных клеток с антигеном (клет­кой-мишенью). Такими клетками-эффекторами ГЗТ являются лимфоциты и мононуклеарные макрофаги, однако для осуществ­ления реакции необходимо взаимодействие с макрофагами как Т-, так и В-лимфоцитов. Главное проявление реакции ГЗТ — специфический цитолиз, осуществляемый Т-киллерами (возмож­но, и макрофагами) в содружестве с макрофагами. Индуцировать ГЗТ могут антигены различного происхожде­ния, в том числе вирусные, бактериальные, микотические. Обыч­но антигены представлены белковыми соединениями со «сла­быми» иммуногенными свойствами. Они способны образовывать комплексные соединения с аутологичными белками, что обус­ловливает сенсибилизацию организма по гаптенному типу [Vassalli Р, Мс Cluskey R, 1975]. Иммунный ответ при ГЗТ направлен не только по отношению к гаптену, как это имеет место при ГИТ, но и к белку-носителю; разрешающий агент при этом виде гиперчувствительности должен быть представлен обязательно комплексом гаптен — белок носитель, а не только гаптеном, как это нередко встречается при ГИТ. Одним из ус­ловий развития ГЗТ является химическая или физическая пе­рестройка антигена, которая может происходить не только пу­тем его денатурации или конъюгации с другими соединениями, но и за счет образования комплексов антигена с антителом. Показано, что иммунные комплексы с избытком антител обла­дают способностью индуцировать ГЗТ. Наиболее успешно ГЗТ воспроизводится в эксперименте при использовании антигена с адъювантом и при внутрикожном их введении. Проявлениями ГЗТ, воспроизводимыми в эксперимен­те и клинике, являются кожные аллергические реакции (тубер­кулинового типа) и контактный аллергический дерматит (кон­тактная аллергия). Кожные аллергические реакции туберкулинового типа широ­ко используются как один из тестов ГЗТ при многих инфекци­онных (туберкулез, бруцеллез), инфекционно-аллергических (ревматизм) и аутоаллергических (ревматоидный артрит, сис­темная красная волчанка) заболеваниях. В основе контактного аллергического дерматита лежит разновидность ГЗТ, называе­мая контактной чувствительностью. Сущность реакции заклю­чается во взаимодействии сенсибилизированных Т-лимфоцитов с аллергеном в месте его аппликации. Контактную аллергию вызывают простые химические соединения с малой относитель­ной молекулярной массой (2,4-динитрохлорбензол, оксазолон, пикрилхлорид и др.), некоторые промышленные вещества (соли хрома, цемент), медикаментозные препараты (антибиотики, сульфаниламиды и др.). Показано, что при контактной аллергии происходит соедине­ние аллергена с белками эпидермиса, возникает специфический комплекс гаптен — белок — носитель. В участках образования комплекса накапливаются не только лимфоциты и макрофаги, но и базофилы и тучные клетки, с дегрануляцией которых и высвобождением вазоактивных веществ связывают при кон­тактной аллергии повышение сосудистой проницаемости, появ­ление геморрагий, выпадение фибрина. Показана причастность к этим изменениям лимфокинов, выделяемых сенсибилизирован­ными лимфоцитами, показана и модуляция функции Т-лимфоци – тов гистамином [Неппеу С. S. et al, 1972].

Как видно, мффогенез амилоидоза достаточно сложен, при­чем не все этапы его изучены одинаково. Особенности морфоге­неза амилоидоза объясняют типичную локализацию амилоидных масс: в стенках кровеносных и лимфатических со­судов в интиме или адвентиции; в строме органов по ходу ре­тикулярных или коллагеновых волокон; в собственной оболочке железистых структур. Незначительные отложения амилоида, вы­являющиеся при микроскопическом исследовании, обычно не дают функциональных нарушений (клинически латентная ста­дия амилоидоза) и не изменяют внешний вид органов. Прогрес­сирующий амилоидоз, как правило, ведет к функциональной недостаточности органа, что связано с атрофией его паренхи­матозных элементов и склерозом. Орган увеличивается в объ­еме, становится плотным и ломким, имеет своеобразный воско – видный или сальный вид на разрезе; в финале развивается его амилоидное сморщивание. В генезе амилоидного сморщивания органов, помимо собственно амилоидоза, большое значение име­ет и склероз, так как при амилоидозе возникают условия (ги­поксия), повышающие синтетическую активность фибробластов. Типична органная локализация отложений амилоида. Наибо­лее часто поражаются селезенка, почки, печень, надпочечники, кишечник, что характерно для паренхиматозного (пери­ретикулярного) амилоидоза. Реже наблюдается поражение миокарда, скелетных мышц, легких, нервов и кожи, свойствен­ные мезенхимальному (периколлагеновому) амилоидозу. Еще реже амилоид откладывается в щитовидной и поджелудоч­ной железах, лимфатических узлах, костях, сосудистых сплете­ниях и веществе мозга. В зависимости от преобладающего по­ражения того или иного органа или системы выделяют клини­ческие типы амилоидоза: кардиопатический, нефропа – тический, нейропатический, гепатопатический и др. Амилоидоз может быть генерализованным (общий, рас­пространенный амилоидоз) или местным (локальный ами­лоидоз); в ряде случаев амилоидные отложения «растут» напо­добие опухоли (опухолевидный амилоидоз, «амилоид­ная опухоль»); образуется амилоид и в опухолях эндокринных органов — апудомах, такой амилоид называют апуд-ами – л о и д о м. На основании приведенного анализа можно считать, что ами­лоидоз понятие гетерогенное не только в морфогенетическом, но и в клинико-анатомическом смысле. Поэтому правильнее го­ворить не об амилоиде и амилоидозе, а об амилоидах и ами – лоидозах.

Агрегация фибрилл амилоида с образованием каркаса ами­лоидной субстанции зависит от ряда гуморальных и тканевых (клеточных) факторов. Среди гуморальных факторов агрегации фибрилл большое значение придают дисульфидным связям и сульфгидрильным группам. При этом исходят из известного факта, что амилоид содержит большое количество дисульфид – ных связей и активных сульфгидрильных групп [Thompson S. W. et al, 1961; Kozlowski H, Hrabowska M, 1970], которым от­водится важная роль в механизме агрегации белков в стабиль­ные макроструктуры. Показано, что введение тиоловых препа­ратов, блокирующих свободные SH-группы белковых молекул, препятствует их агрегации в фибриллы и таким образом задер­живает образование амилоида [Тареев Е. М, Корнеева Т. С, 1970]. В селезенке функцию амилоидокластов выполняют свободные и фиксированные макрофаги, большинство из них имеет гема­тогенное происхождение; в печени — звездчатые эндотелиоциты [Sorensen G. D. et al, 1964; Iwata T, 1972], хотя и нельзя ис­ключить роль моноцитарных элементов; в почках — мезанги­альные клетки [Shirahama Т, Cohen А, 1967], макрофагальная функция которых хорошо известна. На основании приведенных материалов можно считать, что агрегация фибрилл амилоида связана с двумя сопряженными разнонаправленными процессами — синтезом фибрилл и их ре­зорбцией. И лишь преобладание синтетических процессов над резорбтивными, преобладание популяции амилоидобластов над популяцией амилоидокластов вследствие становления иммуно­логической толерантности к белку фибрилл амилоида опреде­ляет возможность образования фибриллярного каркаса амило­идной субстанции.

Представления о морфологии амилоидогенеза претерпели значительные измене­ния в связи с новыми данными о природе и структуре амилоид­ного вещества. Руководствуясь имеющимися в настоящее время данными, прежде всего экспериментальными, мы считаем [Се­ров В. В,' Тихонова Г. Н, 1976; Серов В. В, Шамов И. А., 1977; Тихонова Г. Н., 1977], что морфогенез амилоидоза складывается из следующих звеньев: 1) клеточные трансформации ретикуло – эндотелиальной системы, предшествующие появлению клона клеток-амилоидобластов; 2) синтез амилоидобластами основно­го компонента амилоида — фибриллярного белка (фибрилл); 3) агрегация фибрилл с образованием каркаса амилоидной субстанции; 4) соединение агрегированных фибрилл с белками и гликопротеинами плазмы, а также ГАГ ткани и образование сложного гликопротеина — амилоида. Клеточные трансформации ретикулоэндотелиальной системы, предшествующие появлению амилоидобластов, составляют сущ­ность предамилоидной стадии, которая хорошо изучена лишь при вторичном амилоидозе человека и экспериментальном ами­лоидозе. Предамилоидная стадия — это пиронинофильная ста­дия [Teilum G, 1964], характеризующаяся плазматизацией ор­ганов ретикулоэндотелиальной системы, прежде всего селезенки, костного мозга, лимфатических узлов и печени. Однако скопле­ния пиронинофильных клеток в этой стадии можно встретить и в других органах (клубочки почек, перибронхиальная соедини­тельная ткань, строма миокарда и др.). Богатые РНК пирони – нофильные клетки характеризуются высокой активностью окис­лительно-восстановительных ферментов, особенно глюкозо-6-фос – фатдегидрогеназы. По мере уменьшения пиронинофилии в клет­ках увеличивается количество гидролитических ферментов. Та­кие клетки приобретают черты ШИК-положительных клеток [Kazimierczak L., 1969].

Вторая полисахаридная фракция амилоида метахроматична, ее причисляют к ГАГ основной субстанции (тканевой компонент полисахаридов амилоида). Основу ГАГ амилоида составляют хондроитинсульфат, гепаритинсульфат или оба эти полисаха­рида [Schmitz-Moormann Р, 1968; Pras М. et al, 1971]. P. Schmitz-Moormann (1968) считает, что углеводный компонент амилоида состоит в основном (90%) из хондроитинсульфата и входящих примерно в равных количествах гиалуроновой кисло­ты, хондроитина и гепарина. С присутствием в амилоиде ге – паритинсульфата связывают нахождение в нем большого ко­личества уроновой кислоты. Установлены определенные связи полисахаридов и белков амилоида [Павлихина Л. В, 1961]. Оказалось, что основная белковая фракция амилоида (фракция А) связана с ШИК-по – ложительными сывороточными полисахаридами, тогда как ма­лая белковая фракция амилоида (фракция В) находится в ин­тимной связи с ГАГ. Как белковые, так и углеводные компо­ненты амилоида могут варьировать по составу и количеству в зависимости от формы амилоидоза и конкретного случая; при этом особенно лабильны углеводные компоненты. Помимо бел­ков и углеводов, в амилоиде обнаруживают липиды и липопро – теиды, соли кальция, которые можно рассматривать как «до­бавки» амилоида и проявление его «возраста». Как видно, химическая природа амилоидного вещества до­статочно сложна. Правы те авторы, которые говорят, что ами­лоид— это не единый в химическом отношении гликопротеин, а смесь по крайней мере двух гликопротеинов. Из физических свойств для амилоида характерны положи­тельная анизотропия и дихроизм [Серов В. В, 1963; Romha - nyi G, 1956; Diezel P. В, Pfleiderer A, 1959]. Положительная анизотропия амилоида наиболее отчетливо выражена и специ­фична при окраске красным конго, причем спектр положитель­ного двойного лучепреломления лежит в пределах 540—560 нм [Diezel Р. В, Pfleiderer А, 1959]. Поляризационно-оптические свойства отличают амилоид от коллагена, эластина и могут служить для целей их морфологической дифференцировки.

Таким образом, «коллагеновая», или «коллагеново-гликоз – амингликановая», теория не делает различий между физиоло­гическим и патологическим обызвествлением. В роли матрицы внеклеточного обызвествления может высту­пать не только коллаген и ГАГ, но и другие структуры соеди­нительной ткани, в частности эластин. Органическая основа матрицы может появляться и путем деградации элементов сое­динительной икани и образования комплексов с плазменными белками, гликопротеинами, мукопротеинами, липопротеинами, причем основное значение среди этих комплексов придают про – теолипидам [Ennever J. et al, 1977]. В таких случаях речь идет о патологическом обызвествлении, в основе которого лежат другие, отличные от физиологического обызвествления меха­низмы. Согласно концепции М. Urist (1964) в результате де­градации соединительной ткани способная к обызвествлению матрица по гистохимическим свойствам напоминает распадаю­щийся эластин, который вступает в соединение с кальцием и образует так называемый эластоид. Эластоид становится ос­новой построения «незрелого», а затем и «зрелого» апатита. Такое патологическое обызвествление требует участия фермент­ных (щелочная фосфатаза, фосфорилазы и др.) и неферментных систем. «Эластоидная» гипотеза внеклеточного обызвествления требует доказательств, но она во многом оправдывается кли­нической практикой (например, медианекроз и медиакальциноз Менкеберга).

При внеклеточном обызвествлении в роли матрицы выступают прежде ‘всего коллаген и ГАГ [Neumann W, 1960]. Получены доказательства в пользу того, что коллаген может индуциро – сать кристаллизацию гидроксиапатита из плазмы крови или внеклеточной жидкости при физиологической концентрации в них ионов кальция и фосфора. При этом коллаген выступает в роли так называемого нуклеатора, который необходим для индукции кристаллизации при относительно низкой концентра­ции исходного вещества в растворе [Глимчер М, 1961]. Обра­зуются сферические кристаллы [Jensen О. A. et al, 1976], ко­торые ориентируются параллельно фибриллам коллагена и тес­но с ними связаны, причем первые отложения появляются в многочисленных везикулах вдоль коллагеновых фибрилл [Sar - kar К., Uhthoff Н„ 1978]. В тканях, крови и моче обнаружен ингибитор нуклеаторной активности коллагена в процессах кристаллизации, представ­ленный соединением типа полифосфата. Разрушает ингибитор щелочная фосфатаза. На основании этих данных становится возможной опосредованная роль щелочной фосфатазы во вне­клеточном обызвествлении. Однако новый взгляд на роль ще­лочной фосфатазы в кальцификации тканей разделяется далеко не всеми исследователями. Вопрос о том, инициирует ли кристаллизацию гидрооксиапа – тита сам коллаген или комплексы коллаген — гликозамингли – каны, остается открытым. Считают, что кислые ГАГ в началь­ной стадии обызвествления могут выступать в роли переносчи­ков ионов кальция, присоединяя их к карбоксильным группам белка [Urist М, 1964]. Доказательством участия ГАГ в каль­цификации считают накопление их в органической матрице обызвествляющихся тканей. Однако имеются экспериментальные данные о том, что ГАГ тормозят осаждение кристаллов апатита [Neumann W, 1960]. Допускают также, что обызвествление связано с деполимеризацией ГАГ, ведущей к высвобождению и повышению концентрации ионов кальция, и это определяет последующую кристаллизацию.

Понятие «мукоидное набухание» было введено в патологию А. И. Струковым (1961) как новое толкование миксоматозного (хромотропного) отека соединительной ткани, описанного В. Т. Талалаевым (1923) при ревматизме. В. Т. Талалаев называл миксоматозным отеком такой вид дезорганизации межуточной субстанции, который ха­рактеризуется накоплением в ней хромотропных веществ, да­ющих реакцию метахромазии. С помощью гистохимических и иммунолюминесцентных методов в 50—60-х годах удалось по­казать, что в основе миксоматозного отека лежит накопление и перераспределение в межуточной субстанции гидрофильных ГАГ, с чем связано ее последующее пропитывание белками и гликопротеинами плазмы крови. Возникает набухание основно­го вещества и коллагеновых волокон соединительной ткани, что и определяет сущность процесса. В связи с этим А. И. Струков счел более правильным назвать начальную фазу дезорганизации соединительной ткани мукоидным набуханием. Термин этот при­жился лишь в отечественной литературе, за рубежом он либо не употребляется, либо подменяется понятием мукоидного (хро – мотропного) отека.

Общая патология соединительной ткани представлена по су­ществу всеми стандартными общепатологическими процесса­ми— дистрофическими процессами и некрозом, нарушениями крово – и лимфообращения, воспалительной и иммунопатологи­ческими реакциями, репаративной регенерацией и нарушением роста, среди которого «мягкот, канные» опухоли занимают основ­ное место. В настоящей главе будут разобраны те общепатологические процессы, которые составляют сущность повреждения соедини­тельной ткани и ее реакции на повреждение. Эти процессы наиболее полно раскрывают возможности и формы реагирова­ния соединительной ткани как системы. Репарация соединитель­ной ткани и механизмы ее ауторегуляции освещаются в сле­дующей главе.

Из перечисленных выше уровней организации и регуляции нас интересуют прежде всего уровни между органным и кле­точным, так как СТ как система функционирует преимущест­венно в этом диапазоне. Учитывая трофическую роль соедини­тельной ткани, а также единство клеток, микроциркуляции и иннервации в обеспечении функций органа, многократно пред­принимались попытки выделить структурно-функциональную единицу ткани. Так, был выделен гистион, под которым пони­малась структурная единица СТ, состоящая из клеток, волокон, основного вещества, сосудистых путей и нервов данной микро­области (Letterer Е, 1953). Frascher и Wayland (1972) нашли в брыжейке повторяющиеся пентагональные структуры, огра­ниченные артериолой и венулой, которые они назвали модулем. Предпочтительнее, однако, не чисто морфологические, а мор – фофункциональные тканевые или межтканевые единицы, как, например, микрорайон В. П. Казначеева (1960, 1972), включа­ющий паренхиматозную клетку органа, капилляр и окружаю­щую его соединительную ткань. Более крупная единица, объ­единяющая микрорайон с регионарным комплексом лимфоидной системы, названа автором регионом. С физиологической точки зрения еще более обоснован выде­ленный А. М. Чернухом (1977, 1979) функциональный элемент, включающий ориентированную систему специфических (эпите­лиальных, мышечных и др.) клеток, соединительную ткань, мик – роциркуляторную единицу (артериола, капилляры, венула) и терминальные нервные образования. Такой элемент представ­ляет собой относительно автономную саморегулирующуюся сис­тему, которая благодаря взаимосвязи всех частей элемента и связи с другими элементами, органом и организмом (через нервные образования и циркулирующие медиаторы) регулиру­ет микроциркуляцию, проницаемость, питание клеток и гомео – стаз в целом. Именно на этом уровне в основном осуществля­ется взаимодействие между паренхиматозными (чаще всего эпи­телиальными) элементами и соединительной тканью, т. е. то, что обычно понимается под термином «эпителио-мезенхимные взаимоотношения».