Ткань живого организма, изучение, понятия профилактика заболеваний

Формирование гранулемы — процесс в значительной мере са­морегулирующий, так как деление клеток гранулемы регулиру­ется веществами, выделяемыми макрофагами [Чернух А. М, 1979]. Срок жизни клеток по мере развития и созревания гра­нулемы становится все более коротким: моноцитарные фагоци­ты живут до 8 нед, эпителиоидные клетки до 4 нед, гигантские клетки всего несколько дней. При этом погибают ли гигантские клетки, проделав свой жизненный цикл, неизвестно. Гранулемы с высоким уровнем обмена возникают от дей­ствия токсически^^-р-аздражителей. (микобактерии туберкулеза, антиген КвеймЗпри саркоидозе, пгфафиновое масло и др.), это эпителиоидные гранулемы с небольшим количеством макрофа­гов (рие 75). Возможен переход гранулем второго типа в гра­нулемы первого типа при утрате токсических свойств раздра­жителя или при его деградации. А. М. Чернух (1979) считает, что для развития гранулемы необходимы три условия: 1) наличие веществ, способных сти­мулировать созревание макрофагов; 2) стойкость раздражителя по отношению к фагоцитам; 3) высокая местная концентрация раздражителя. Стимуляторами созревания мононуклеаров-мак – рофагов являются многие вещества: патогенные микроорганиз­мы, нуклеотиды, антитела против мембран макрофагов, лимфо­кины и др. Антагонистами этих веществ являются актиноми – цин D, кортизон, карагенин и др. Стойкость раздражителя по отношению к фагоцитам, пожалуй, главное условие, определяю­щее развитие гранулематоза. Гранулематоз отражает несостоя­тельность или невозможность фагоцитоза, поэтому гранулема «живет», пока живет раздражитель. Для этого он должен не просто рерсистировать в тканях, а находиться в виде частиц, которые не подвергаются полной деградации макрофагами, при­влекаемыми в очаг воспаления. Наиболее часто инициаторами.- гранулематоза становятся ин­фекционные агенты (возбудители туберкулеза, сифилиса, тра­хомы, шпстосомоза, филяриоза, микоплазмоза и др.), реже— продукты клеток н тканей тела (липиды, фибриноген), токси­ческие вещества (кремний, бериллий) и инертные частицы ино­родных тел (уголь, полимеры, стекло) и др. Руководствуясь характером раздражителя, патологи подразделяют гранулемы на инфекционные и гранулемы инородных тел. Большую группу составляют гранулемы, этиологию которых установить трудно.

Эволюция клеток гранулемы прослежена с помощью элек­тронного микроскопа. Юные мононуклеарные фагоциты, превра­щаясь в макрофаги, увеличиваются, поверхность их становится складчатой, ядра двухроматиновыми, в цитоплазме накаплива­ются органеллы, причем отмечаются переплетения многочис­ленных псевдоподий рядом лежащих клеток [Adams D. О, 1976]. В эпителиоидной клетке органелл становится еще больше, они специализированы в незрелых формах преимущественно для фагоцитарной, а в зрелых — не только для фагоцитарной, но и для синтетической функции. При слиянии эпителиоидных клеток нли макрофагов и образовании гигантских клеток ино­родных тел как ядра, так и органеллы расположены хаотично, затем ядра отодвигаются на периферию цитоплазмы, располо­жение органелл становится более упорядоченным. Увеличение количества ядер в гигантских клетках сопровождается умень­шением их фагоцитарной активности [Papadimitriou J. М. et al., 1975]. Весьма характерным для эпителиоидно-клеточной гранулемы является агрегация клеток с образованием тесных «межпальце – вндных» сцеплений цитоплазматических выпячиваний по типу застежки «молния» [Ерохин В. В, 1974, 1978; Карр Я., 1978; Gusek W, 1964; Adams D. О., 1966, 1978]. В дальнейшем такие комплексы соприкасающихся эпителиоидных клеток служат од­ним из источников многоядерных гигантских клеток. Последние являются характерными не только для эпителиоидно-клеточных, но и для макрофагальных гранулем; реже они возникают при негранулематозном воспалении. Гигантские клетки характеризуются значительным полимор­физмом: от 2—3 ядерных до поистине гигантских симпластов, содержащих около 100 ядер. Чаще всего встречаются клетки с 5—20 ядрами. В гигантских клетках инородных тел ядра рас­полагаются в цитоплазме равномерно, реже—по периферии, в клетках Пирогова — Лангханса — преимущественно по пери­ферии. Гистохимически они характеризуются пиронинофилией, ШИК-позитивной цитоплазмой, активностью кислой фосфатазы и окислительных ферментов. Электронно-микроскопическое изу­чение гигантских клеток [Хрущов Н. Г. и др, 1978; Ерохин В. В,

В последнее дейщшетие проведены фундаментальные исследования, кото­рые в значительной мере изменили существующие представле­ния о суЬшости гранулематозного воспаления. Главные из них касаются клеточных источников, клеточного состава и гистоге­неза гранулем, а также связи гранулематоза с реакциями ги­перчувствительности и иммунитета [Чернух А. М, 1979]. Получены разносторонние доказательства в пользу того, что основным клеточным компонентом гранулемы являются моно – нуклеарные фагоциты. Поэтому гранулемой стали называть оча­говое хроническое воспаление, характеризующееся аккумуля­цией и пролиферацией преимущественно мононуклеарных лей­коцитов [Warren К. S., 1972], или «компактноорганизованную комбинация*» мононуклеарных фагоцитов, в том числе моноци­тов и-гагантских клеток [Adams D. О, 1976]. Развитие гранулемы проходит три стадии [Adams D. О, 1976]: 1) накопление юных монокулярных фагоцитов, 2) созре­вание этих клеток в макрофаги и агрегация их в зрелую грану­лему и 3) дальнейшее созревание мононуклеарных фагоцитов в эпителиоидные клетки (образование эпителиоидной грануле­мы), слияние последних или макрофагов в гигантские клетки инородных тел, из которых в определенных условиях развива­ются клетки Пирогова—Лангханса. При удалении вызвавшего воспаление фактора происходит инволюция гранулем в обрат­ном направлении. Эпителиоидные клетки с этой точки зрения являются стиму­лированными («сверхзрелыми») макрофагами. Однако Р. М. ЕН – as и W. L. Epstein (1968), изучавшие бериллиевую гранулему, считают, что эпителиоидные клетки характерны для сенсибили­зированного организма и возникают непосредственно из моно­цитов, а не из макрофагов, нагруженных бериллием. Многие авторы указывают, что фагоцитарная активность у эпителиоид – ных клеток может быть меньшей, чем у зрелых мононуклеарных фагоцитов, и они больше специализированы для секреции, чем для фагоцитоза и переваривания, хотя они достаточно активны i отношении деструкции микробов или других частиц [Spec - tor W. G, 1975; Dannenberg А. М. et al., 1975; Adams D. О, 1976].

Варианты локализации иммунных комплексов по отношению к базальной мембране гломерулярного фильтра, как и вариан­ты реализации их повреждающего действия, определяют разное участие клеточных элементов клубочка (подоцитов или мезан­гиальных и эндотелиальных клеток) в двух разнонаправленных реакциях — фагоцитоза и элиминации иммунных комплексов или синтеза вещества базальной мембраны для отграничения им­мунных комплексов и репарации мембраны. Следует подчерк­нуть, что фагоцитарная функция и функция синтеза тропокол – лагена базальной мембраны отчетливо выражена как у подо­цитов, так и у мезангиальных клеток. В реакциях фагоцитоза иммунных комплексов участвуют и «пришлые» клетки, особенно ПЯЛ. Однако с действием лизосомных энзимов лейкоцитов свя­зана не только элиминация иммунных комплексов, но и деструк­ция базальной мембраны капилляров.

На основании разбора экспериментальных моделей видно, что характер иммунокомплексного воспаления, отражающего реак­цию ГНТ, зависит от особенностей не только иммунного комп­лекса, но и от структуры, способной различно реагировать на воздействие иммунного комплекса. Это положение особенно яр­ко проявляется при иммунокомплексном гломерулонефрите, хо­рошо изученном на основании иммуногистохимического и элек­тронно-микроскопического анализа пункционных биопсий почек [Серов В. В. и др., 1978; Heptinstall R. Н., 1974]. Мы пришли к выводу о том, что иммунокомплексный гломерулонефрит мож­но рассматривать как своеобразную модель «болезни иммун­ного комплекса», так как гломерулярный фильтр почек высту­пает в роли не только «механической ловушки», но и «ловушки специфической рецепции» иммунного комплекса. Дело в том, что гломерулярные клетки (мезангиальные и подоциты) имеют на своей поверхности, как и многие клетки — носители медиа­торов, рецепторы для С’ЗЬ компонента комплемента и Fc-фраг – мента IgG и IgM [Matze R., Tonder О., 1976; Pettersson E. E. et al., 1978]. Своеобразие этой модели в том, что она позволяет изучать, с одной стороны, общепатологические закономерности реакции функционального элемента на иммунный комплекс, т. е. закономерности развития иммунного воспаления, а с дру­гой— нозологические особенности патологии почек иммунокомп­лексного генеза. Как показали наши исследования, особенности морфогенеза иммунокомплексного гломерулонефрита связаны с вариантами локализации иммунных комплексов клубочка и характером ре­акции гломерулярных клеток. В свою очередь локализация им­мунных комплексов в клубочках зависит от размеров комплек­сов, хотя нельзя исключить различное участие рецепторов по – доцитов или мезангиальных клеток в «удержании» иммунного комплекса по ту и другую сторону lamina densa. Иммунные комплексы больших размеров, образующиеся в условиях кова – лентного соотношения антигена и антител или в избытке анти­гена или антител, откладываются в мезангии и под эндотелием; они имеют вид субэндотелиальных или мезангиальных депози­тов и линейный характер свечения. Иммунные комплексы не­больших размеров, образованные низковалентными антителами с небольшим количеством молекул обоих компонентов, или с избытком антигена, пройдя мембрану, откладываются под эпи­телием (подоцитами) капиллярных петель клубочков, имеют вид субэпителиальных депозитов, дают гранулярное свечение. Не­которые иммунные комплексы остаются в толще базальной мембраны — интрамембранозные иммунные комплексы.

Модели реакций ГНТ хотя и имеют общие патогенетические черты, морфологически далеко неоднозначны. Наиболее подроб­но изучен феномен Артюса [Струков А. И, 1972; Мовэт Г, 1975], который характеризуется следующими сменяющими друг друга фазами [Udaka К, 1975]: 1) образование нерастворимых комплексов в виде преципитатов в просвете венул; 2) связыва­ние комплексов с комплементом; 3) хемотаксическое действие комплексов на ПЯЛ с образованием нейтрофильного васкулита (венулита и капиллярита) и периваскулита; 4) фагоцитоз им­мунных комплексов ПЯЛ; 5) выделение лизосомных ферментов, образование вазоактивных веществ; 6) повреждение сосудистой стенки с последующим тромбозом, отеком, геморрагиями и нек­розом ткани. Огромное значение в развитии феномена Артюса придается гистамину, лизосомным ферментам ПЯЛ, активиро­ванным компонентам свертывающей (фактор Хагемана), комп­лементарной и кининовой систем, хотя главенствующая роль гистамина при феномене Артюса в последнее время оспарива­ется. Близок к феномену Артюса феномен Санарелли — Швартц­манна, сопровождающийся в ответ на внутривенное введение эндотоксина некротическими изменениями в месте инъекции и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием крови. При этом деструктивные изменения сосудистых мембран обна­руживаются в участках максимального «осаждения» иммунных комплексов.

Лимфоциты В – и Т-популяций принимают как не­посредственное, так и косвенное участие в воспалительной ре­акции. В-лимфоциты— предшественники плазматических клеток, участвуют в реакциях гуморального иммунитета. Т-лимфоциты становятся участниками реакции гиперчувствительности замед­ленного типа, имеющей все черты воспаления (подробнее см. раздел 1.3). Механизмы выделения клеткой медиаторов достаточно изу­чены [Henson Р., 1974]. Среди них выделяют нецитотоксиче – ский по типу клеточной секреции и цитотоксический с частич­ным разрушением клеточных мембран. Из цитоплазматических структур основное значение в процессах медиации приписывают микротрубочкам, в отношении которых доказан эффект цикли­ческих нуклеотидов, играющих первостепенную роль в регуля­ции системы медиаторов [Попова Г. Н., 1976; Zurier Р. В., 1974]. Медиаторы способны оказывать прямое или опосредо­ванное действие [Weissmann G., 1974]. Медиаторы прямого дей­ствия, к которым относят гистамин, серотонин, медленно реаги­рующую субстанцию анафилаксии (SRS-A), простагландины, рано появляются как при воспалении, так и при реакции ГНТ. Представителями медиаторов опосредованного действия явля­ются лизосомные ферменты и компоненты комплементарной системы; они возникают на поле воспаления позднее, принимая участие в активации кининовой системы, процессах свертывания крови и фибринолиза. Медиаторы появляются при всех видах воспаления как в условиях сенсибилизации, так и без предварительной сенсиби­лизации. Правда, в условиях сенсибилизации они приобретают некоторые новые качества, что и послужило в значительной ме­ре основанием для выделения так называемого иммунного вос­паления или воспаления на иммунной основе [Струков А. И., 1972; Степаненко Р. Н., 1976; Rinder-Ludowig К., Braunstei - ner Н., 1977]. Однако иммунное воспаление имеет много общих черт с обычным воспалением, и вопрос о том, отличается ли качественно иммунное воспаление от обычного или речь идет лишь об изменении количественных параметров, не может счи­таться решенным. Классическими экспериментальными моделями реакций ГНТ являются феномены Артюса, Санарелли — Швартцманна и Ова – ри, а также сывороточная (нммунокомплексная) болезнь, а кли­ническими примерами — иммунокомплексный гломерулонефрит, сывороточная болезнь и ревматические (коллагеновые) болезни.

Тромбоциты выделяют разные медиаторы. В плотных гра­нулах содержатся серотонин и гистамин, а также катехоламины, а в а-гранулах —лизосомные ферменты; в тромбоцитах обна­ружены катионные субстанции, вещества, индуцирующие рост фибробластов, простагландины (тромбоксаны) и др. К актива­ции тромбоцитов приводят разнообразные факторы, такие, как фактор активации тромбоцитов (PAF-фактор), выделяемый при аллергических реакциях базофилами и тучными клетками, тром­бин, коллаген, антитела, АДФ, трипсин. Цитолиз тромбоцитов возникает под воздействием иммунных комплексов и компле­мента, а также токсинов многих бактерий. Медиации тромбо­цитов предшествует их адгезия; само же выделение медиаторов сопровождается агрегацией и распадом клеток, что обеспечи­вает «прямые контакты» с плазменными системами и актива­цию этих систем. Универсальной функцией макрофагов является фагоци­тоз. Однако этим не ограничиваются функции макрофагов на поле воспаления. Выделяя энзимы, влияющие на внеклеточные процессы (коллагеназа, эластаза и др.), вещества, регулирую­щие микроокружение клеток (колонийстимулирующий фактор, лимфостимулирующий фактор, ингибитор роста клеток и другие монокины), оказывая специфическое киллерное действие на клетки-мишени, микрофаги становятся своего рода регулятора­ми метаболизма в очаге воспаления. Основная роль в регуляции направленного действия макрофагов принадлежит лимфокинам (подробнее см. разделы 1.2 и 1.3).

Тучные клетки по сравнению с другими клетками—но­сителями медиаторов, пожалуй, более всего ответственны за кинетику воспалительной реакции. Располагая большим набо­ром медиаторов (гистамин, серотонин, SRS-A, ECF-A, PAF), «упакованных» в цитоплазматических гранулах, и разнообраз­ными ферментами (фосфатазы, фосфорилазы, пероксидазы, ами – нопептидазы и др.), тучные клетки способны дегранулировать и высвобождать вазоактивные амины, что ведет к повышению сосудистой проницаемости, изменению состояния сосудистых мембран и основного вещества соединительной ткани, отложе­нию иммунных комплексов (подробнее см. раздел 1.4.3). Меха­низм дегрануляции лаброцитов связан с взаимодействием ан­тигенов с IgE (реагинами), прочно фиксированными на поверх­ности тучных клеток; к тому же эффекту ведет и взаимодействие с IgE гомоцитотропных антител против них [Henson Р, 1974]. Стимулировать медиацию лаброцитов могут нейтральные ка­тионные протеины, анафилатоксин, низкомолекулярные актива­торы, например полимиксин В. Назначение базофильных лейкоцитов в воспалитель­ной реакции подобно назначению лаброцитов. Как и тучные клетки, базофилы содержат в цитоплазматических гранулах гистамин SR А-А, ECF-A, PAF. Базофилы располагают на своей поверхности рецепторами не только для IgE, но и для гистами­на, катехоламинов, простагландинов, поэтому «диапазон взаи­модействий» у них достаточно широкий. Механизм медиации базофилов, по-видимому, подобен таковому у лаброцитов. С эозинофильным хемотаксическим фактором тучных клеток (лаброцитов) и базофилов при анафилаксии связано привле­чение на поле воспаления эозинофильных лейкоцитов, на поверхности которых имеются рецепторы для Fc-фрагмента IgG и С’ЗЬ. Под влиянием различных агентов (стимулов) на­ступает дегрануляция эозинофилов с выделением разных био­логически активных веществ. Так, IgG стимулирует секрецию эозинофилами катионных субстанций и пероксидазы, IgE — простагландинов, С’ЗЬ — ряда ферментов (гистаминазы, р-глю – куронидазы и др.), эндотоксины—пирогенов. Не удивительно поэтому, что стимуляция эозинофилов содержащими компле­мент иммунными комплексами ведет к фагоцитозу их эозино­филами. Эозинофильные лейкоциты способны выделять как фибринолизин, так и вещества, повреждающие эндотелий. Они причастны в какой-то мере к коагулопатическим реакциям при анафилаксии.

Клетки — носители медиаторов являются обязательными ком­понентами воспаления, хотя соотношение их на поле воспале­ния может быть разным. Структурно-функциональные особен­ности этих клеток определяют специфику «работы» каждой из них в сложном «клеточном ансамбле» при воспалении. Пожа­луй, главенствующая роль в нем принадлежит ПЯЛ, которые способны усиливать инициальное повреждение, повышать со­судистую проницаемость, осуществлять миграцию, эмиграцию и фагоцитоз, а также «контакты» с плазменными системами. Особая роль в реализации главных функций принадлежит ме­диаторам (лейкокины), ферментам, биологически активным ве­ществам, содержащимся в гранулах лейкоцитов. Одни гранулы (азурофильные) идентичны лизосомам, содержат кислые гид­ролизы. Кроме того, большое значение придают нейтральным протеазам (коллагеназа, эластаза), особенно в случаях дефи­цита их ингибиторов [Goldstein J. М, 1974]. Другие гранулы ПЯЛ (специфические) содержат щелочную фосфатазу и бакте­рицидные катионные белки, обладающие выраженным медиа – торным’ действием в экссудате (активация сосудистой прони­цаемости, выделение гистамина, стимуляция хемотаксиса и др.). В настоящее время установлено несколько бактерицидных сис­тем в гранулах ПЯЛ (миелопероксидаза, лизоцим, лактофер – рин, неферментные катионные белки и их предшественники ги – стоны), необходимых для фагоцитоза бактерий [Пигарев - ский В. Е, 1977]. Как видно, функции ПЯЛ сводятся не только к фагоцитозу, но и к секреции ряда веществ медиатороподоб – ного действия — «посредников фагоцитоза». Хемотаксис ПЯЛ осуществляют при помощи системы комплемента, а также еди­ной системы гемостаза. Основая роль в хемотаксисе принадле­жит С’З – и С’5-компонентам комплемента; к первому из них, так же как и к фрагментам иммуноглобулинов у ПЯЛ, сущест­вуют рецепторы. Активация С’З и С’5 происходит при их кон­такте с лизосомами лейкоцита. Хемотаксическую активность ПЯЛ и мононуклеаров повышают не только плазмин и калли – креин, но и фибрин [Spragg J, 1974].