Ткань живого организма, изучение, понятия профилактика заболеваний

Подобный контактный тип клеточного взаимодействия играет значительную роль в регуляции движения, роста и размноже­ния клеток в культуре ткани. Для фибробластов медиаторами в этом процессе могут служить находящиеся на клеточной по­верхности фибронектин, мембранный коллаген и другие ком­поненты мембран и экзомембранного пространства (см. раз­дел 1.1.4). Большое значение клеточным контактам придается в переда­че факторов индукции при эмбриональном морфогенезе. Клас­сическим примером контактного взаимодействия может служить «предъявление» макрофагами поверхностного суперантигена лимфоцитам при их контакте (см. раздел 1.3). Важную роль играет контактное взаимодействие между макрофагами в вос­палительной гранулеме, а также между макрофагами и фиб­робластами при фиброзе (см. раздел 5.2). В соединительной ткани в норме и при воспалении часто также встречаются кон­такты между тучными клетками и макрофагами, лимфоцитами и фибробластами, нейтрофилами и лимфоцитами, физиологи­ческая роль которых еще недостаточно ясна. К особым типам клеточных контактов следует отнести «киллерные» эффекты лимфоцитов и макрофагов по отношению к другим клеткам («убивающая» информация). в) Регуляция с помощью нерастворимых «структурных ме­диаторов». Здесь имеются в виду прежде всего коллагеновые волокна, которые вследствие своей биохимической и структур­ной вариабельности обладают информативными свойствами (по­дробнее см. раздел 3.2). Структурные гликопротеины, которые находятся в межклеточном матриксе в виде микрофибрилл и мембраноподобных образований, тесно контактируя с клетками, также, вероятно, несут информативную функцию. Это позволяет считать коллаген и структурные гликопротеины не только ме­ханическими образованиями, но и своеобразными нераствори­мыми структурными «медиаторами» фибробластов, которые с их помощью влияют на другие клеточные системы, регулируя свое микроокружение. К этому типу «медиаторов» можно причислить и протеогликаны (гликозаминогликан — белковые комплексы), хотя они обладают большей растворимостью и мобильностью. Следует также указать, что коллаген и структурные гликопро­теины в незначительном количестве находятся в тканях и в растворимом виде, возможно, играя роль растворимых медиа­торов.

На рис. 51 сделана попытка показать известные к настоящему времени связи между клеточными (и межклеточными) систе­мами, опосредованные медиаторами или основанными на кле­точных контактах. Как видно на схеме, большинство таких связей являются взаимными, но и в случаях однонаправленного влияния также имеется обратная связь между любыми двумя клеточными системами, но опосредованная другими системами. При подобной взаимосвязанности каждый из медиаторов яв­ляется звеном в цепной реакции. Активация одной из клеточ­ных систем внешними стимулами включает каскад клеточных взаимодействий, неспецифических или специфических для аген­та реакций, направленных на инактивацию агента и восстанов­ление гомеостаза. В случае слабых воздействий цепная реакция быстро з’атухает, не приводя к заметным структурным измене­ниям. При сильных или частых воздействиях, при обширных повреждениях разворачивается цепь последовательного вклю­чения клеточных и циркулирующих в крови гуморальных регу – ляторных систем, нервно-эндокринной регуляции, ведущих к формированию воспалительных и регенераторных процессов.5. Клеточные регуляторы, как и все другие биологические и небиологические регуляторные системы, основаны на киберне­тических принципах: «обратной связи», «необходимого разно­образия», «принципе антагонизма», реализуемом практически во всех клетках соединительной ткани, которым свойственны антагонические функции: секреция гепарина и гистамина в туч­ных клетках, секреция противоположных по действию медиа­торов и модуляторов в макрофагах, лимфоцитах, нейтрофилах и тромбоцитах (стимуляторов и ингибиторов ряда процессов), продукция коллагена и фиброклазия фибробластами. Можно говорить также о «принципе дублирования», по-видимому, по­вышающем надежность системы, например, фагоцитоз, секреция лизосомных ферментов и нейтральных протеиназ (коллагеназы, эластазы и др.) присущи нейтрофилам, макрофагам и фибро – бластам; фактор угнетения миграции макрофагов (ФУМ) про­дуцируется лимфоцитами и фибробластами, колонийстимули – рующий фактор и фактор роста макрофагов — макрофагами и фибробластами; факторы роста фибробластов — фибробластами, макрофагами и тромбоцитами; протеазы, активирующие про – коллагеназу и кининовую систему, — тучными клетками и мак­рофагами и т. д.

Макрофаги в свою очередь продуцируют большое число раз­личных медиаторов (монокинов), влияющих на размножение, дифференцировку, миграцию и функции фибробластов, лимфо­цитов и тучных клеток. Регулируют они также образование и состав межклеточного вещества, с одной стороны, секретируя медиаторы, усиливающие рост фибробластов и синтез в них коллагена, а с другой — продуцируя коллагеназу и другие фер­менты. Лимфоциты влияют на различные клеточные процессы через секретируемые ими лимфокины, в том числе они стиму­лируют синтез коллагена, а также выработку коллагеназы мак­рофагами и фибробластами. Регулирующая роль тучных клеток опосредуется через влияние на микроциркуляцию, но кроме того гепарин, гистамин, серотонин, протеазы и другие медиато­ры, которые можно назвать лаброкинами, непосредственно дей­ствуют на пролиферацию фибробластов, фагоцитоз макрофа­гов, миграцию эозинофилов, фибриллогенез и коллагенолизис. 3 Клетки каждой из популяций взаимодействуют с клетками всех других популяций, а также с межклеточным матриксом, с клетками паренхимы и микроциркуляторного русла (эндоте­лием, перицитами) своего микрорайона. Таким образом, кроме внутрипопуляционной, имеется и межпопуляционное клеточное взаимодействие, которое формирует сложную систему прямых и обратных связей, регулирующих (под контролем центральных механизмов) численность, качественный состав и интенсивность функций каждой из клеточных популяций, координирующих и интегрирующих все системы в одно целое и обусловливающих адаптацию в условиях патологии. 4 Каждая из клеточных популяций, обладая влиянием на дру­гие, играет роль регулятора в своем микрорайоне или регионе; удельный вес регулятора в общей реакции адаптации может меняться в зависимости от воздействующего фактора и характе­ра патологического процесса. Ключевую роль при этом играет не какая-либо одна из популяций, а взаимодействие их между собой в кооперативном ответе. Примером может служить из­вестная кооперация макрофагов и лимфоцитов в иммунном от­вете, тучных клеток, нейтрофилов и макрофагов при остром воспалении, макрофагов, фибробластов, лимфоцитов и тромбо­цитов при хроническом воспалении и заживлении ран, нейтро­филов, макрофагов, фибробластов и тучных клеток в коллаге – нолизе и т. д. При этом весьма вероятно, что кроме основных вышеназванных клеток в каждой из этих кооперативных реак­ций участвуют и все другие клетки соединительной ткани и крови.

В табл. 8 перечислены основные медиаторные факторы, кото­рые в физиологических условиях и/или при патологии секрети – руются клетками СТ в межклеточную среду или находятся на их наружных мембранах и воздействуют на другие клетки и неклеточ’ные компоненты. Большинство их имеет гликопротеи – новую или полипептидную природу. Как видно из табл. 8 и из приведенных в главах 1 и 2 материалов, все клеточные элемен­ты осуществляют регуляторную функцию в своем регионе. Фибробласты, например, путем взаимных клеточных контак­тов и контактов с коллагеном, а также секреции факторов роста и ингибиторов (кейлонов) осуществляют ауторегуляцию роста собственной популяции. Они контролируют также состав и структуру основных компонентов межклеточного матрикса (кол­лагена, эластина, протеогликанов и структурных гликопротеи­нов), так как в их функцию входит не только продукция этих веществ, но и катаболизм их путем прямого фагоцитоза фиб­рилл или секреции коллагеназы, нейтральной протеиназы, ка – тепсинов, гиалуронидаз. Кроме того, фибробласты секретируют факторы, регулирующие продукцию гранулоцитов и макрофа­гов, а также численность, миграцию и функции макрофагов, дифференцировку лимфоцитов. Медиаторы фибробластов по аналогии с лимфокинами и монокинами можно обозначить как фиброкины.

Мы уже отмечали наличие построенных по иерар­хическому принципу регуляторных систем гомеостаза. Нервная система для соединительной ткани, как и любой другой ткани в организме, является центральным звеном регуляции, аппара­том, контролирующим интенсивность и направленность обмен­ных процессов, регулирующих их скорость соответственно ме­няющимся условиям окружающей среды. Следующим звеном является гуморальная регуляция, осуществляемая эндокринной системой и физиологически активными веществами (медиато­рами) различного происхождения. Эти вещества делятся иа про­исходящие из клеток и формирующиеся в плазме крови с уча­стием или при воздействии клеточных факторов [Чернух А. М, 1972]. Примером таких гуморальных эффекторных систем яв­ляется калликреин-кининовая система и система комплемента, имеющие особое значение при воспалении. В отдельных орга­нах имеются особые внутриорганные системы регуляции. Кроме того, следует выделить систему локальной клеточной регуляции, основанную на межклеточных взаимодействиях. Эта система играет важнейшую роль в поддержании гомеостаза, процессах роста, регенерации и патологии, но ей до сих пор уделялось недостаточно внимания, несмотря на накопление большого фактического материала и открытие многочисленных клеточных медиаторов. Анализ данных литературы и собствен­ных исследований позволяет выдвинуть положение о том, что все клетки соединительной ткаии являются локальными (ко – роткодистаитиыми) регуляторами своего микрорайона, региона или органа, так как они оказывают регулирующее влияние на другие клетки соединительной ткани, паренхиматозные клетки, межклеточное вещество и микроциркуляторное русло. Необхо­димо выделить следующие основные положения выдвигаемой концепции. Регуляторами являются все клеточные популяции, а не

Сказанным, безусловно, не ограничиваются сложные взаи­мосвязи между эпителием и прилежащей к нему соединитель­ной тканью, которые ведут к перестройке соединительнотканной стромы при изменениях эпителиальных структур, и наоборот. Хорошо известны данные об индуктивных влияниях одной тка­ни на другую в процессе эмбриогенеза, регенерации или совмест­ного культивирования [Kempbell Н, 1970; Grobstein С., 1964, 1975]. Рост и дифференцировка эпителия глаза, почки, поджелудоч­ной, молочной или слюнной железы, кожи и др. зависит от взаимодействия его с мезенхимой. При этом имеют значение как непосредственные межтканевые контакты (в том числе влия­ние коллагена), так и секретируемые индукторы, что было по­казано при культивировании эпителия поджелудочной железы, разделенного с мезенхимой микропористым фильтром [Grob­stein С, 1964]. Об индуктивной способности эпителия свиде­тельствует влияние переходного эпителия мочевого пузыря на костеобразование в соединительной ткани [Фриденштейн А. Я, 1973]. При заживлении кожных ран созревание соединительной ткани завершается только после эпителизации дефекта.Важнейшую роль эпнтелно-мезенхимные взаимоотношения играют при развертывании патологических процессов, особенно в развитии склероза органов [Казначеев В. П. и др, 1972, 1978].

В этих взаимоотношениях участвует соединительная ткань как интегральное целое и каждый из ее элементов в отдельности. Роль фибробластов во взаимоотношениях реализуется прежде всего через продукты их специфической секреции: коллаген и эластин, протеогликаны и гликопротеины, хотя нельзя ис­ключить влияние и других производных этих клеток, например фибронектина. Например, для образования колоний эпидермаль – ного эпителия в культуре необходимо добавление фибробластов или продуктов их жизнедеятельности [Green Н., 1977]. Колла­геновые и ретикулиновые волокна являются опорным каркасом для паренхиматозных клеток и, возможно, «каналами» дляпродвижения по ним мелких частичек. Кроме того, коллаген играет важнейшую информационную роль в индукции морфо­генеза, в регенерации и других ситуациях (см. разделы 3.2 и 5.2). Активная роль гликозаминогликанов и их протеогликанов, а также гликопротеинов в осуществлении трофической функции соединительной ткани, а именно в регуляции водно-солевого равновесия, транспорте продуктов питания и обмена, циркуля­ции в межклеточных пространствах гормонов, витаминов и дру­гих активных веществ, а также влияние протеогликанов на размножение клеток, в том числе эпителиальных, отражено нами в разделе об основном веществе (см. раздел 2.1). Следует от­метить при этом и обратное влияние эпителиальных клеток на межклеточное вещество, в частности путем продукции ими кол­лагеназы и гиалуронидаз. Л. Г. Целлариус (1964) считает, что в условиях репаративной регенерации, склеротических процес­сов и опухолевого роста существует регуляторная обратная связь между десмолитической функцией эпителия и десмопла – стической функцией фибробластов. По мнению Ю. М. Василье­ва (1961), при опухолевом росте эпителий продуцирует вещест­ва, стимулирующие пролиферацию клеток соединительной тка­ни, что в свою очередь является необходимым условием для разрастания эпителия. По-видимому, это относится и к реге­нерирующим клеткам. Так, в наших исследованиях [Лер - ман М. И, Шехтер А. Б. и др, 1977] было показано, что низ­комолекулярные вещества, полученные из регенерирующей пос­ле частичной гепатэктомии печени, значительно усиливают пролиферацию фибробластов и заживление ран.

311 Принцип иерархичности систем организации и регуля­ции; эпителио-мезенхимные взаимоотношения. Одним из ос­новных принципов системного подхода является необходимостьисследования процессов, связывающих элементы системы с ее целями. В приложении к соединительной ткани за «цели» сис­темы следует принять ее основные функции, которые рассмат­ривались нами во введении. Учитывая, что соединительная ткань вместе с кровью является тканью внутренней среды, одной из основных ее функций («целей») является поддержание гомеостаза. W. Cannon (1920), предложивший этот термин, понимал под ним активное равновесие внутренней среды, обу­словливающее ее стабильность и униформность. Поскольку стабильность в живом организме, как и в любой развивающейся открытой системе, обеспечивается динамическими, а не статиче­скими процессами, позже был введен термин «гомеодсинез». Гомеостаз и гомеокинез реализуются благодаря совокупности систем регуляции, которые в зависимости от интенсивности воз­действия факторов внешней среды включают те или другие механизмы адаптации. Процессы, происходящие в биологических системах, обычно рассматриваются в зависимости от уровней организации живо­го: биосферного, популяционно-видового, организменного, ор­ганного, тканевого, клеточного, субклеточного (органоидного), молекулярного, субмолекулярного. На каждом уровне сущест­вуют различные системы регуляции, относительно автономные, но взаимодействующие между собой и также построенные по иерархическому принципу. На двух высших уровнях организации живого действуют об­щебиологические закономерности, прежде всего эволюционные законы Дарвина, а в человеческой популяции — и социальные законы. На уровне целостного организма осуществляется цент­ральная регуляция: нервная, нейросекреторная, эндокринная, адаптационный синдром Селье и др. Важную роль играют так­же циркулирующие в крови медиаторы типа веществ систем комплемента, фактора Хагемана, гемокоагуляции. На органно – тканевом и клеточном уровнях эти регуляторные системы про­должают действовать, однако большое значение (особенно на тканевом уровне) приобретают локальные системы ауторегуля – ции, реализуемые путем взаимодействия клеток. На субклеточ­ном и молекулярном уровнях действуют особые, во многом не познанные молекулярные системы регуляции обмена, внутри­клеточной и молекулярной регенерации, клеточной репродукции, находящиеся под контролем более высоких уровней регуляции [Саркисов Д. С, 1977].

Согласно корпускулярной модели [Partridge S. М., 1966; Veis-Fogh Т., Anderson S. О., 1970], эластин состоит из отдель­ных глобулярных частиц размером около 5 нм, соответствующих по молекулярной массе относительной индивидуальной молеку­ле тропоэластина (74 000—-75 000 дальтон). Гидрофобные остат­ки повернуты внутрь глобулы, а гидрофильные остаются снару­жи. Эластин, растворимый в воде, представляет собой двухфаз­ную систему, как бы состоящую из «капель масла», которые сопротивляются изменению положения, так как при натяжении сферические глобулы становятся элиптоидными и соприкасают­ся, что усиливает гидрофобность системы. Близка к этому и модель «oiled coil» («масляная спираль»), предложенная W. R. Gray и соавт. (1973). Вместо глобул в ней предусмотрены спирали с гибкими и ригидными (содержащими десмозиновые поперечные связи) участками. В последнее время большое распространение получили фила – ментарные модели строения эластина, основанные на данных изучения негативно окрашенных очищенных образцов эластина в электронном микроскопе [Сох В. A. et al., 1974; Gotte L. et al., 1974; 1977; Urry D. W., 1974, 1978; Volpin D., 1977]. При изучении коацерватов эластина, фиксированного в состоя­нии расслабления, установлено, что он состоит из парных рас­положенных параллельно друг другу нитей диаметром 1,5 нм, расстояние между которыми составляет 3—4 нм. Через каждые 3—3,5 нм имеются центры уплотнения, которые создают впеча тление периодичности. При фиксации молекул эластина в со­стоянии натяжения толщина нитей возрастает (она становится равной 3—5 нм), что объясняется сближением нитей диаметром 1,5 нм друг с другом. Одновременно происходит увеличение длины периода между центрами уплотнения: она становится равной 4—4,5 нм. Такие наблюдения позволили предположить, что в зрелом эластине отдельные молекулы тропоэластина упо­рядочены в сеть параллельных друг другу цепей, попарно со­единенных друг с другом при помощи ковалентных поперечных связей, в области которых формируются центры уплотнения, в то время как соседние пары не связаны между собой.

Аминокислотный со­став эластина в настоящее время достаточно изучен {Sand – berg L. В., 1976; Partridge S. М., 1977]. Отсутствие триптофана, цистина и метионина, высокое содержание валина и аланина и низкое по сравнению с коллагеном содержание оксипролина являются четкими критериями для идентификации этого белка в различных образцах соединительной ткани [Ross R., 1973; Cosline J. М., 1976]. Особую роль в молекулярной структуре эластина играют два не встречающихся в других белках гете­роциклических компонента, которые впервые описаны W. A. Tho­mas и соавт. (1963), назвавшими их десмозином и изодесмози – ном (от греческого корня «десмос» — связь). Позднее было установлено, что эти компоненты формируются в результате конденсации четырех остатков лизина, объединение которых д^эуг с другом приводит к формированию поперечных связей Между соседними полипептидными цепями в молекуле эластина [Franzblau С., 1969; Foster J. А., 1977]. В работах последних лет описаны другие компоненты (лизиннолейцин, продукты конденсации альдолов, дигидротетрагидро – и меродесмозины), являющиеся промежуточными продуктами при формировании поперечных связей зрелого эластина [Foster J. A. et al., 1974; Paz M. A. et al., 1977]. 145 Дальнейший прогресс в изучении молекулярной структуры эластина связан с выделением растворимых форм этого белка. Следует отметить, что а – и р-эластины— растворимые продук­ты, образующиеся при обработке ткани щавелевой кислотой [Partridge S. М., 1962], не являются, как оказалось, мономер­ными субъединицами белка [Franzblau С., 1969]. Позже уда­лось выделить из аорты свиней, находящихся на медь-дефи­цитной диете, а также при действии химических латирогенов, растворимый в солевых растворах белок, соответствующий по аминокислотному составу эластину, но не содержащий десмо – зинов [Weissman J. et al., 1963; Smith D. W., 1968; Sykes S., Partridge S. M., 1972]. По аналогии с тропоколлагеном этот белок получил название тропоэластина [Sandberg L. В. et al., 1969], так как считали, что он является предшественником зрелого эластина. Впоследствии это полностью подтвердилось благодаря использованию адекватных методов изучения био­синтеза эластина в развивающихся тканях и культурах гладких мышц [Gerriti С., Cliff W. J., 1975; Smith D. W. et al., 1977;