Ткань живого организма, изучение, понятия профилактика заболеваний

Среди медиаторов, определяющих весь ход событий при воспалении после повреж­дения, различаю^ плазменные (гуморальные) и тканевые (кле­точные). К медиаторам плазменного (гуморального) происхождения относят калликреин-кининовую систему, систему комплемента и систему свертывания крови, хотя А. М. Чернух (1979) причисляет к ним лишь две первые системы. Медиатор калликреин-кининовой системы брадикинин, спо­собствуя выбросу гистамина, резко повышает сосудистую про­ницаемость, а калликреин активирует не только хемотаксис по­лиморфно-ядерных лейкоцитов (ПЯЛ), но и фактора Хагемана свертывающей системы крови. Таким образом, кинины как ме­диаторы воспаления тесно связаны как со свертывающей, так и с комплементарной системами. Участие системы комплемента в воспалении неоднозначно. Это усиление сосудистой проницаемости, реализация хемотак­сиса ПЯЛ, мононуклеарных лейкоцитов и макрофагов, стиму­ляция фагоцитоза, повреждение клеточных мембран и др., при­чем особое значение в хемотаксисе имеют фракции С’ЗЬ и С’5Ь. Происхождение тканевых.(клеточных) медиаторов связано со многими клетками: ПЯЛ, тучными клетками (лаб – роцитами), базофилами, тромбоцитами, макрофагами, лимфоци­тами и клетками APUD-системы. По характеру цитоплазмати – ческих гранул, содержащих медиаторы, эти клетки делят на три группы [Henson Р. М, 1974]: 1) лаброциты, базофилы и тромбоциты, плотные цитоплазматические гранулы которых со­держат вазоактивные амины (гистамин, серотонин); 2) ПЯЛ и макрофаги, чьи лизосомы богаты неактивизированными (по­тенциальными) медиаторами; 3) лимфоциты, выделяющие при их активации лимфокины. Из тканевых (клеточных) медиато­ров наиболее хорошо изучены биогенные амины — гистамин и серотонин, такие производные кислых липидов как медленно реагирующая субстанция анафилаксии (SR Л — А), эозинофиль – ный хемотаксический фактор анафилаксии (ECF — А), фактор активации тромбоцитов (PAF), простагландины, а также ней­тральные протеазы, лимфокины и лимфотоксины.

Воспаление — это наиболее древняя и наиболее сложная со – судисто-мезенхимальная реакция организма на повреждение. Она направлена не только на ликвидацию повреждающего аген­та, но и на восстановление поврежденной ткани. Поэтому вос­паление тесно связано с иммунитетом (само становление им­мунитета нередко осуществляется «посредством воспаления») и репаративной регенерацией. В то же время «патология им­мунитета» — реакции гиперчувствительности—представлена раз­личными формами воспаления. Воспаление, иммунитет и гиперчувствительность — процессы сопряженные [Мовэт Г. 3., 1975], и это сопряжение в значи­тельной мере связано с уникальностью адаптивной реакции терминальных сосудов и соединительной ткани, возможностью приложения по обе стороны стенки терминального сосуда (кровь, соединительная ткань) большинства, если не всех, го – меостатических механизмов. Сопряжение воспаления и гипер­чувствительности можно видеть и в морфологическом прояв­лении этих процессов; высвобождение клетками биологически активных веществ (медиаторов) и использование плазматиче­ских систем (комплементарная, кининовая, свертывающая и фибринолитическая), реакция сосудов микроциркуляции, изме­нение сосудисто-тканевой проницаемости и реологических свойств крови, эмиграция клеток и смена клеточных популяций, новые клеточные взаимоотношения «на месте» и «трансформа­ции» клеток, гранулематоз и фибриллогенез—далеко не полная морфогенетическая картина, присущая как воспалению, так и реакциям гиперчувствительности. Острое воспаление и реакции гиперчувствительности не­медленного типа. Все фазы острого воспаления — выброс ме­диаторов воспаления в ответ на альтерацию ткани и поврежде­ние, вызванное медиаторами, реакция микрососудов и системы крови (изменение кровотока, стаз, тромбоз), повышение прони­цаемости стенок терминальных сосудов (экссудация) и эмигра­ция клеток, фагоцитоз, образование экссудата и клеточного ин­фильтрата— тщательно изучены и расшифрованы с помощью морфофункционального и биохимического анализа. Наибольший интерес представляют инициальные механизмы, определяющие само существо воспаления, т. е. механизма ме­диации.

На основании электронно-микроскопического исследования се­лезенки, печени и почек при экспериментальном амилоидозе, проведенного нашей сотрудницей Г. Н. Тихоновой (1977), мож­но считать, что клеточные трансформации ретикулоэндотели­альной системы в предамилоидной стадии обязаны двум клас­сам клеток — плазматическим и лимфоцитоподобным, гемато­генная природа которых не вызывает сомнений. Синтез фибриллярного белка амилоида клетками мезенхи – мального происхождения [Cohen A. S. et al, 1965; Zucker - Franklin D, Franklin E, 1970] можно считать доказанным, но единого мнения о том, какие клетки продуцируют фибрил­лярный белок амилоида, нет. Считают ответственными за син­тез фибрилл амилоида фибробласты [Shibolet S. et al, 1967], и среди них выделяют клетки, ответственные за продукцию белка ретикулиновых волокон (их трудно отличить от ретику­лярных клеток), и фибробласты, продуцирующие белок соеди­нительной ткани — тропоколлаген. Синтез амилоидных фибрилл ретикулярными клетками твердо установлен, в частности, при изучении биоптатов костного мозга больных амилоидозом [Zlat - nick A, Ben-Ishey L, 1970]. Помимо фибробластов, синтез фиб­рилл амилоида связывают и с эндотелиальными клетками [Co­hen A. S. et al, 1965]. В частности, показан синтез амилоидных фибрилл в культуре эндотелиальных клеток синусоидов печени животного при экспериментальном амилоидозе [Iwata Т, 1972]. В последнее время появляется все больше данных в пользу того, что фибриллы амилоидного вещества могут строиться плазматическими клетками. В таких случаях амилоидные фиб­риллы являются продуктом метаболизма иммуноглобулинов, поскольку структурно они напоминают вариабельные части лег­ких цепей иммуноглобулинов [Cathcart Е. et al, 1972; Glen - ner G„ 1972].

Р-компонент обладает высокой иммуногенностью. Избира­тельное накопление его в амилоидных отложениях не получило еще объяснения. Наличие в амилоиде специфических антиген­ных структур не исключает присутствия в нем компонентов иммунных реакций (антитело, антиген, комплемент, иммунные комплексы) как «добавок» гематогенного происхождения. Рас­смотрение природы и свойства амилоида убеждает в том, что амилоидная субстанция — это сложное гетерогенное вещество и диктует поиски механизмов его образования. Присутствие в амилоиде атавистического фибриллярного белка ставит вопрос об участии в его синтезе популяции определенных клеточных форм, по-видимому, тех, которые ответственны за синтез белков тела. Речь при этом идет не просто об участии синтезирующих белок клеток, а о появлении клона, синтезирующего особый фибриллярный белок, что немыслимо без клеточных трансфор­маций в белковосинтетической системе. В том же клеточном представительстве нуждается и синтез ГАГ, которые являются вторым обязательным «тканевым компонентом» амилоида. Факт обнаружения в амилоиде специфического антигена ставит во­прос об отношении к этому «новому» для организма антигену иммунокомпетентной системы: становление реакции иммуните­та или развитие толерантности. Этот вопрос шире — о реакции организма на амилоид как на «свое» или «чужое», о безудерж­ном прогрессировании амилоидоза в подавляющем большинстве случаев и об эксквизитности рассасывания амилоида в клини­ческой практике.

Природа фибриллярного белка амилоида (F-компонент) в последнее время хорошо изучена. Руководствуясь разносторон­ними исследованиями (определение относительной молекуляр­ной массы, электрофоретический и хроматографический анализ), можно считать, что фибриллы амилоида представляют собой гетерогенную группу (смесь) белков с индивидуальными осо­бенностями в каждом случае амилоидоза [Рукосуев В. С, 1975]. Из смеси белков фибрилл амилоида удалось выделить две груп­пы— белок A (AS) и белок В. Белок A (AS), обнаруженный в амилоиде при всех формах амилоидоза у человека и при экспериментальном амилоидозе у различных животных, по срав­нению с белком В содержит больше таких аминокислот, как ар­гинин, аспарагин, глицин, аланин и фенилаланин, причем по­следовательность концевых участков аминокислот отличаех. этот белок от любого из иммуноглобулинов. Белок В, обнаруженный в амилоиде при первичном амилоидозе, опухолевидном амилои­дозе респираторного тракта и плазмоцитоме, по сравнению с белком A (AS) имеет большую относительную молекулярную массу; по аминокислотному составу и последовательности кон­цевых остатков аминокислот он напоминает легкие цепи имму­ноглобулинов или белка Бене-Джонса [Isersky С. et al, 1972]. Недавно при вторичном амилоидозе человека и при экспе­риментальном амилоидозе в фибриллах выявлены особые низ­комолекулярные белки, которые названы амилоидными белка­ми АА [Wegelius О, 1976]. Доказано физико-химическое сход­ство этих белков у представителей различных видов [Капи - нус Л. Н„ 1978; Eriksen N. et al, 1976; Gorevic P. et al, 1977] и строгая антигенная видовая их специфичность [Капинус Л. Н, • 1978]. Наряду со специфическим фибриллярным амилоидным бел­ком АА обнаружен его сывороточный аналог, циркулирующий в крови [Husby et al, 1975]. Сывороточный амилоидный белок, или SAA [Wegelius О, 1976], является гликопротеидом. Он от­личается от белка АА по относительной молекулярной массе и аминокислотному составу, хотя идентичен белку АА по после­довательности аминокислотных остатков в полипептидной цепи. Основное отличие белка SAA от белка АА состоит в том, что белок SAA обнаруживают не только при амилоидозе, но и при других заболеваниях, старении, беременности и даже у здоро­вых людей [Rosenthal С., Franklin Е, 1975]. У здоровых людей его находят в ничтожных количествах, при заболеваниях уро­вень SAA резко повышается, иногда в сотни раз. При вторичном амилоидозе высокое содержание SAA в сыворотке выявляется постоянно. С помощью рентгеноструктурного анализа и инфракрасной микроскопии [Termine J. et al, 1972; Glenner G. et al, 1974] было показано, что для белков амилоида характерна складча­тая упаковка полипептидных цепей, именуемая кросс-бета-кон – формацией.

Роль кальцифилаксии в патологии человека изучена недоста­точно. С позиций кальцифилактических реакций пытаются объ­яснить обызвествления при панкреатите в сочетании с гиперпа – ратиреоидизмом, обызвествления кожи при гиперфункции око­лощитовидных желез, некоторые патологические процессы в сердечно-сосудистой системе [Н. Selye, 1963, 1967]. В ряде случаев изменения, возникающие при кальцифилаксии, сходны с теми, которые встречаются при склеродермии и дерматомио – зите. Итак, кальцинозы представляют собой сборную группу пато­логических процессов и болезней. Она неоднозначна этиологи­чески (наследственные и приобретенные обызвествления), па­тогенетически (механизмы физиологической и патологической кальцификации) и морфогенетически (внутриклеточное и вне­клеточное обызвествление). В этой группе внеклеточное обызвествление имеет, пожалуй, большее значение при патологи: соединительной ткани, завершая различные процессы ее дезор ганизации.

Мукоидное набухание при других, помимо коллагеновых, за­болеваниях, как и при ряде патологических процессов и состоя­ний, изучено не столь подробно. В эксперименте при аллерги­ческом воспалении в раннюю его стадию возникают изменения, в том числе и ультраструктурные, которые подобны мукоидно – му набуханию [Gieseking R, 1966], однако они не могут рас­сматриваться как аналог. При мукоидном набухании возможны клеточные реакции, вы­раженные в той или иной степени. Они представлены скопле­ниями лимфоцитов, макрофагов, реже—нейтрофилов. Ф и бр и но и д н ые изменения. Фибриноидные из­менения (фибриноидное набухание), представляющие собой про­явление глубокой дезорганизации соединительной ткани, впер­вые были описаны в 1896 г. Neumann. В основе этого процесса он видел повреждение KB и приобретение ими свойств фибрина. Так появилось понятие о фибриноиде—веществе, которое воз­никает при фибриноидном набухании соединительной ткани и отличается по тинкториальным, химическим и физическим свой­ствам от коллагена и фибрина (табл. 9). Взгляды на сущность фибриноидных изменений и фибриноид по мере накопления новых фактов менялись [Орловская Г. Д, 1956]. Помимо деструкции коллагеновых волокон в формиро­вании фибриноида, стали придавать большое значение состоянию основного вещества, прежде всего накоплению в нем ГАГ, кото­рые способны осаждаться основными белками, высвобождаю­щимися при повреждении волокнистых и клеточных структур соединительной ткани [Altschuler С. Н., Angevine D. М, 1951]. W. Busanny-Caspari (1957), не найдя при поляризационно-оп – тическом исследовании фибриноида изменений структуры кол­лагеновых фибрилл и фибрина, полагает, что образование фиб­риноида связано исключительно с ГАГ, прежде всего хондрои – тинсульфатами. Доказано безусловное участие в построении фибриноида белков плазмы крови и в первую очередь фибри­ногена с последующим превращением его в фибрин. Сущест­вует даже взгляд на фибриноид как на продукт «конгломера­ции и гомогенизации» фибрина [Movat Н. Z, More R. М, 1957]. Вместе с тем на основании результатов гистологических и ги­стохимических исследований делается вывод о том, что при­сутствие фибрина в фибриноиде необязательно. На этом осно­вании А. И. Струков (1961) выделяет фибриноид без фибрина и фибриноид с фибрином, подчеркивая их тинкториальные и гистохимические различия. Однако биохимические [Consden R. et al., 1952; Lethonen A. et al, 1964], иммуногистохимические [Gitlin D. et al, 1957] и поляризационно-микроскопические [Ревзис M. Г, 1968] исследования фибриноида убеждают в том, что фибрин — обязательный компонент фибриноида. Без фибри­на нет фибриноида. В свете этих данных, свидетельствующих об исключительной роли плазморрагии в развитии фибриноид – ных изменений, становится понятым и частое обнаружение в фибриноиде циркулирующих иммунных комплексов [Farqu - har М. G. et al, 1957]. Нередко фибриноид строится на иммун­ных комплексах, как это имеет место в почках при системной красной волчанке [Серов В. В. и др, 1974]. При той же красной волчанке в образовании фибриноида могут принимать участие и нуклеиновые кислоты распадающихся ядер клеток [Стру­ков А. И, Бегларян А. Г, 1963]. К этому следует добавить, что фибриноид — структура нестабильная, «стареющая», причем «молодой» фибриноид очень близок к фибрину, а «старый»— к гиалину [Geiler G, 1959].

Дистрофии являются морфологическим выражением наруше­ния тканевого (клеточного) метаболизма, т. е. трофики тканей и клеток, что ведет к их структурным изменениям. В связи с этим дистрофии рассматриваются как один из видов повреж­дения (альтерации). Развитие дистрофии связано с нарушением ряда механизмов, определяющих трофические процессы. Эти нарушения могут быть представлены: 1) расстройством ауторегуляции клетки (в основе трофики клетки лежат механизмы ауторегуляции); 2) нарушением работы транспортных систем трофики (кровь, микрососуды, тканевая жидкость, лимфа, основное вещество со­единительной ткани), обеспечивающих метаболизм и структур­ную сохранность тканей (, клеток); 3) нарушением функции ин – тегративных систем трофики (нервная, эндокринная, иммуннаясистемы). При развитии мезенхимальных дистрофий нередки сочетания указанных нарушений регуляции трофических про­цессов, но «пусковые механизмы» большинства дистрофий сое­динительной ткани связаны с нарушением транспортных систем трофики.

Ряд работ свидетельствует о том, что коллаген участвует в морфогенезе мышечной ткани. При культивировании миобла – стов коллаген стимулирует слияние миобластов, продукцию в них миофибрилл, формирование мышечных трубок [Фридлянд - ская И. И, 1970; Haba G. et al, 1975; Orkin R. W. et al, 1975; Kettley J. N. et al, 1976]. Эффект обусловлен CB7 – и CB8 – фрагментами ai-цепи, не зависит от типа коллагена и степени его денатурации. Существуют данные, что этот морфогенетиче – ский эффект зависит от связанного с коллагеном сывороточного фактора [Klebe R. J, 1974]. Возможно, он имеет отношение ос фибронектину (см. раздел 1.1.4), который соединяется с теми же СВ7 – и СВ8-пептидами коллагена.2. Коллаген способен усиливать адгезию тромбоцитов и ин­дуцировать их агрегацию [Никитин В. П. и сотр., 1977; Jon - son J," 1973; Chaing J, Kang A. H, 1976]. Подобной способ­ностью обладают как коллагеновые фибриллы, так и раство­римый коллаген. Считается, что разрушение трехспиральной структуры молекул при денатурации коллагена лишает его аг­регирующих свойств [Nossal D. et al., 1969], однако в послед­нее время показано, что отдельные а-цепи, а также СВ5 – и СВб-пептиды ail-цепи та, кже способны агрегировать тромбоци­ты [Katzman R. L. et al, 1973; Chaing J, 1975]. Важную роль в процессе играют е-аминогруппы лизина и оксилизина, блокада которых лишает коллаген способности индуцировать агрегацию [Willner G. D. et al, 1971]. Особое значение имеют углеводные группы коллагена, соединенные с оксилизином. Они связывают­ся с поверхностными специфическими рецепторами мембран тромбоцитов, причем коллаген III типа обладает более высокой агрегирующей способностью, чем коллаген I типа, ввиду на­личия в нем большого числа углеводных групп [Chaing J, Kang А. Н, 1976]. В отличие от этого P. L. Kronick, S. A. Jime­nez (1979) обнаружили более выраженную активность в кол­лагене I типа. В связывании участвует локализованная на мемб­ранах глюкозилтрансфераза. Агрегация тромбоцитов под воздействием коллагена приводит к высвобождению из последних в среду ионов кальция, АТФ и АДФ, серотонина и других медиаторов, в том числе усиливаю­щих пролиферацию фибробластов и гладких мышц [Ruther­ford R. В, Ross R, 1976]. Таким образом, через тромбоциты коллаген опосредованно воздействует на другие клеточные сис­темы, сосудистую проницаемость, системы комплемента и фак­тора Хагемана, в связи с чем взаимодействие коллаген — тром­боциты играет роль в воспалении, заживлении ран, атероскле­розе и других процессах. Коллаген способен индуцировать аг­регацию лейкоцитов [Cohen J. К-, 1974], а также специфически связывать С’1 – и С’З-компоненты комплемента, способствуя хе­мотаксису лейкоцитов [Takahasi М. et al, 1975].

Выше указывалось, что в эпителио-мезенхимных взаимоот­ношениях и в клеточных взаимодействиях соединительной ткани определенную роль играют структурные компоненты межклеточ­ного матрикса. Это позволяет выделить их в особую группу твердых, или структурных, «медиаторов», среди которых особое значение имеет коллаген. Информативная роль коллагена дол­гое время оставалась вне поля зрения исследователей, считав­ших, что он несет только механическую (опорную) функцию. Однако постепенно накапливались данные о морфогенетической функции коллагена, о его влиянии на дифференцировку раз­личных эпителиальных, мышечных и соединительнотканных клеточных систем [Лебедев Д. А, 1979; Grobstein С, 1967; Tzelstad R. L, 1973; Shoshan S., Gross J., 1974; Reddi A. H„ 1976]. Механизм влияния коллагена на клетки еще не совсем ясен. Большинство исследователей полагает, что здесь играют роль физические характеристики коллагена, прежде всего пьезоэлек­трические свойства, влияющие на заряд наружных мембран клеток, а также наличие рецепторов к коллагену на поверх­ности клеток. Такие рецепторы найдены на поверхности тром­боцитов [Chaing J, Kang А. М., 1976], а в фибробластах ре­цепторами могут являться мембранный коллаген и особенно фибронектин (см. раздел 1.1.4). В настоящее время возмож­ность информативной функции коллагена связывается с нали­чием гетерогенности этого белка в разных органах и даже в одном органе (см. раздел 2.2.1). Смена типов коллагена при развитии органов, по-видимому, связана с его морфогенетиче­ской функцией. Информация, таким образом, может быть за­писана уже на уровне первичной структуры, причем, очевидно, имеют значение не только четыре основных генетически раз­личных типа, но и микрогетерогенность, т. е. наличие многочис­ленных небольших молекулярных различий внутри типов. К настоящему времени данные об информативных функциях коллагена можно разделить на три основные группы фактов: морфогенетические влияния коллагена на цитодифференцировку эпителиальных и мышечных тканей, воздействие на агрегацию тромбоцитов, взаимодействие коллагена с клетками фибробла – стического ряда. 1 Многочисленные данные свидетельствуют о морфогенети­ческой функции коллагена в индукционных взаимодействиях во время эмбриогенеза. Этот процесс, по-видимому, начинается еще в ранней стадии развития до образования специализированных соединительнотканных клеток. Так, показано, что в эмбрионе лягушки коллаген синтезируется клетками в стадии нейруляции [Green Н. et al, 1968], его могут продуцировать клетки эндо­дермы, эктодермы и мезодермы [Klose J, Flickinger R. A, 1971]. Коллаген был обнаружен в базальной мембране эпи – бласта в курином эмбрионе [Trelstad R. L. et al, 1967].