Ткань живого организма, изучение, понятия профилактика заболеваний

Другая распространенная точка зрения состоит в том, что в основе фибриллогенеза в организме лежит самосборка молекул в фибриллы, которая может происходить не только на клеточной поверхности, но везде, где есть соответствующий ионный состав. [Gross Z., 1974]. Согласно этому взгляду, генетическое коди­рование первичной структуры коллагена определяет вторичную, третичную и четвертичную (надмолекулярную) структуру вплоть до самых высших уровней, т. е. архитектоники ткани. S. Humph­reys и К. К. Porter (1976) показали, что при формировании кутикулы червя растворимый коллаген мигрирует на опреде­ленное расстояние от клетки н образует фибриллы на заранее сформированном материале из микрофибриллярного углеводно – белкового материала, похожего на базальную мембрану, кото­рый и рриентирует фибриллы. Дистанционное фибриллообразо – вание при секреции коллагенов эпителиальными и мезенхималь – ными клетками наблюдали, в том числе с меченным предшест­венником коллагеном другие авторы [Митин К. С., 1974; Hay Е. D., Revel J. P., 1963; Trelstad R„ Coulombre A., 1971; Hay F. D„ Dodson J. W., 1973; Breyan D. et al., 1977]. По-видимому, обе точки зрения не являются альтернативны­ми, так как в различных условиях (эмбриогенез, регенерация, культура тканей) и в разных тканях могут преобладать различ­ные способы агрегации и ориентации фибрилл, что мы и наблю­дали в наших исследованиях [Шехтер А. Б. и др., 1971— 1979]. В однослойных культурах фибробластов коллагеновые фиб­риллы появлялись преимущественно на наружных мембранах клеток, как это отмечали и другие исследователи, но это Связа­но с отсутствием там достаточного объема межклеточной среды. При этом коллагеновые фибриллы формировались в грануляр­ном или тонкофибриллярном мембраноподобном матриксе, оче­видно содержащем гликопротеины и ГАГ, который клетки об­разовывали предварительно на своей поверхности. В многослой­ных культурах, в культурах, растущих внутри коллагенового геля, и в организме коллагеновые фибриллы формировались не только вблизи клеточной поверхности, но и в достаточно об­ширных межклеточных пространствах, в хлопьевидном матрик­се. Следует отметить, что новообразованные коллагеновые фиб­риллы почти никогда не формировались среди фибрилл пред­шествующего коллагенового геля, последние также не росли в толщине за счет отложения новообразованного коллагена. Это свидетельствует о том, что для фибриллогенеза необходим соб­ственный матрикс, продуцируемый фибробластами и состоящий из ГАГ и гликопротеинов. Расстояние от клетки до места обра­зования КФ, по-видимому, имеет меньшее значение, чем каче­ственный состав этого предфибриллярного матрикса и концен­трация в нем необходимых для инициации процесса компо­нентов.

Изученный in vitro механизм фибриллообразования лишь час­тично может объяснить молекулярные и морфогенетические ос­новы фибриллогенеза в организме. Наиболее неясными остают­ся вопросы о ролн клеточной поверхности, ГАГ и гликопротеи – нов в этом процессе. Существует ряд гипотез о том, каким образом контролируется рост фибрилл в длину и толщину, их ориентация, упаковка в волокна и пучки н, наконец, сложная тканевая архитектоника, специфичная для отдельных разновид­ностей соединительной ткани. Эти гипотезы в принципе можно свести к двум основным точкам зрения. Первая и^ них основную роль в агрегации молекул и упоря­дочении фибрилл приписывает коллагенсинтезирующим клеткам, поверхность которых ускоряет фазу нуклеации и определяет ориентацию фибрилл. Окончательную толщину фибриллы при­обретают путем постепенного присоединения к ним раствори­мого коллагена. Эта точка зрения обоснована электронно-мик­роскопическими наблюдениями образования первых фибрилл на наружной мембране фибробластов и соответствия их ориентации клеточной оси [Виноградов В. В., 1969; Porter R. R., Papas J. D., 1959; Zellickson A. S. et al., 1963; Goldberg В., Green H., 1964; Goldberg В., 1974]. С этим согласуются современные представ­ления о поверхности фибробластов как о сложной рецепторной многофункциональной зоне, богатой различными физиологиче­ски активными соединениями (см. раздел 1.1.4). Некоторые авторы считают, что на клеточной поверхности может созда­ваться высокая концентрация ГАГ, связывающих коллагены и способствующих формированию фибрилл [Flint М. Н., 1972; Nemeth-Czoka М., 1974].

Механизм ауторегуляции имеет двухэтапный характер. На первом этапе продукты разрушения коллагена и клеток фаго­цитируются макрофагами, которые выделяют фиброгенетичес – кий фактор, усиливающий пролиферацию фибробластов и синтез коллагена (т. е. рост соединительной ткани). На втором этапе сформированные коллагеновые волокна, воздействуя на мембра­ны фибробластов, угнетают биосинтез коллагена и усиливают фиброклазию, предотвращая таким образом дальнейший рост со­единительной ткани, приводя к се перестройке и инволюции. Нарушение этого ауторегуляторного механизма ведет к патоло­гическим процессам (см. схему 5), особенно ярко представлен­ном при склерозе. 7 Большинство функций соединительной ткани как ткани внутренней среды является частью ее основной интегративной функции: обеспечение гомеостаза и гомеокинеза организма. Рассматривая соединительную ткань как систему (с точки зре­ния системного подхода) необходимо отметить ключевую роль кооперативного взаимодействия между всеми клеточными и неклеточными компонентами СТ в осуществлении гомеостатиче – ской функции. С этой точки зрения нами развиты представления о клетках соединительной ткани как о короткодистантных (ло­кальных) регуляторах своего микроокружения (функционально­го элемента, микрорайона или региона). Такая регуляция осу­ществляется с помощью растворимых медиаторов (циркулирую­щих в крови и местных) межклеточных контактов, нераствори­мых «твердых» медиаторов и продуктов распада клеток и тканей (см. раздел 3.1). Тканевая регуляция, осуществляемая путем взаимодействия между клетками одной и разных популяций, клетками компонентами матрикса, основана на кибернетиче­ских принципах «обратной связи», «необходимого разнообра­зия», «антагонистических функций», «дублирования», «иерар­хии» и «равноправия». Сложное взаимодействие элементов под контролем центральных механизмов регулирует численность, качественный состав и интенсивность функций каждой из кле­точных систем, координирует их и интегрирует всю систему соединительной ткани в одно целое, обусловливая ее адапта­цию в условиях физиологических сдвигов и патологических процессов.

Действительно, в наших исследованиях была отмечена бы­страя инволюция соединительнотканных рубцов, если послед­ние не несли механической функции (например, в подкожной клетчатке) и, наоборот, ритмическое или постоянное напряже­ние, создаваемое в области кожной раны, значительно усилива­ло биосинтез и фибриллогенез коллагена, придавало соответ­ствующую линиям напряжения ориентацию клеток и волокон и укрепляло рубец [Шехтер А. Б. и др, 1977]. Отсюда следует практический вывод, что дозируемое и направляемое напряже­ние или, наоборот, снятие такового, может явиться мощным средством воздействия на образование и архитектонику соеди­нительной ткани при регенерации. Другим практическим след­ствием из изложенной гипотезы является то, что специализиро­ванные ткани производятся только специализированными фиб­робластами. Другие клетки формируют отличающуюся по ар­хитектонике и функциям рубцовую ткань. Следовательно, необходимы поиски условий, обеспечивающих преимущест­венный вклад специализированных клеток в регенерацию ткани. Роль «биомеханического соответствия» чрезвычайно важна также в анализе патологии соединительной ткани. Известно, что врожденные или приобретенные дефекты на разных этапах биосинтеза и фибриллогенеза коллагена (см. табл. 7) ведут к структурным дефектам в соединительной ткани, а, следователь­но, к недостаточности ее функции. Такое несоответствие струк­туры волокон и нагрузки на них ведет к постепенной дезорга­низации коллагеновых волокон и фибрилл, что в свою очередь усиливает функциональную недостаточность. Подобный по­рочный круг, вероятно, лежит в основе ряда заболеваний. При­мером может служить прогрессирующая близорукость, в генезе которой имеют значения элементы наследственной предраспо­ложенности. На основании ультраструктурного изучения склеры при этом заболевании (см. раздел 2.2.6) нами было выдвинуто предположение, что в его развитии играет роль недостаточность проколлагенпептидазы, ведущая к несовершенному фибриллоге – незу в склере (появление диспластических фибрилл). Следст­вием этого является неустойчивость фибрилл к механической нагрузке, их дезагрегация и распад, что ведет к растяжению склеры и, следовательно, к прогрессированию близорукости. Подобный механизм, возможно, имеет место при варикозном расширении вен и многих хорошо известных травматологам и ортопедам случаях врожденной и приобретенной слабости со­единительной ткани.

Проблема верификации клеток соединительной ткани до настоящего времени не может считаться полностью решенной. На уровне световой микроскопии надежно идентифицировать клетки можно лишь в случае их типичного строения. Каждый следующий методический уровень (гистохимия, трансмиссион­ная и сканирующая электронная микроскопия, иммуноморфо – логия, радиоавтография) увеличивают надежность идентифи­кации, однако абсолютных критериев принадлежности к той или другой популяции пока не выявлено. Это относится даже к специфическим поверхностным антигенам фибробластов и макрофагов, которые могут отсутствовать на определенных ста­диях развития. Особенно затруднительна вследствие отсутствия маркеров идентификация клеток-предшественников, что и яв­ляется причиной противоречивых представлений о происхож­дении клеток (см. раздел 1.1.2 и 1.4.2). В остальных случаях сочетание относительных критериев позволяет идентифицировать большинство клеток соединительной ткани. Трудности встреча­ются только в крайних ситуациях: малодифференцированные и деградирующие клетки, выраженная функциональная односто­ронность, например в фиброкластах. 4 Многокомпонентность соединительной ткани прежде всего отражает такое ее свойство как полифункциональность и роль регулятора других систем. Среди разнообразных функций соеди­нительной ткани можно выделить следующие: биомеханическую, трофическую, защитную и пластическую. В реализации каждой из этих функций принимают участие все компоненты соедини­тельной ткани, но роль их неодинакова. Биомеханическая функция обеспечивается прежде всего особыми свойствами межклеточного вещества. Это вещество состоит в основном из следующих компонентов: коллагена, эластина, протеогликанов и структурных гликопротеинов (в костной ткани — еще минеральных компонентов). Каждый из компонентов обладает уникальной молекулярной н надмолеку – ляной структурой, удивительно соответствующей его основной биомеханической функции. В этом отношении соединительная ткань является поразительным примером теснейшего единства структуры и функции на всех уровнях организации: структура ее всегда высокофункциональна, а функции структурированы. Как уже отмечалось (см. раздел 2.2.4), в коллагене, функ­цией которого является обеспечение механической прочности соединительной ткани, полипептидные а-цепи имеют спираль­ную структуру. Три цепи, скручиваясь, формируют суперспи – раль молекулы коллагена. Пять молекул образуют первичные филаменты, которые складываются в субфибриллы, а послед­ние формируют фибриллы коллагена. Они в свою очередь обра­зуют видимые в световом микроскопе волокна, которые форми­руют пучки. И на всех этих уровнях имеется спиралевидное (жгутообразное) скручивание составных элементов, что огра­ничивает их скольжение относительно друг друга при натяже­нии и обеспечивает уникальную прочность коллагеновых струк­тур. В то же время архитектоника коллагеновых образований, количественное и качественное их взаимоотношение с другими компонентами межклеточного матрикса и клетками различают­ся в специализированных тканях в полном соответствии с характером, величиной и направлением биомеханической на­грузки (см. введение и раздел 2.2.4). Так, из ограниченного набора «типовых деталей» создается почти бесконечное струк­турно-функциональное разнообразие.

По нашему мнению, уже сейчас, продолжая углубленный анализ важнейших проблем, необходимо готовить материал для следующего этапа, который можно назвать этапом систем­ного анализа. Для этого нужно: а) по возможности широкое обобщение уже имеющегося материала (в том цель данной мо­нографии); б) усиленное развитие методов, рождающихся на стыке наук, для преодоления разрыва между биохимическим, морфологическим, иммунологическим и другими подходами; в) особое внимание к исследованиям соединительной ткани как целостной системы, прежде всего к проблемам регуляции, кото­рые являются ключевыми для понимания роли соединительной ткани в обеспечении гомеостаза и развитии патологических про­цессов. В конечном счете задача медико-биологической науки не только объяснить явление, но и управлять им, что невозможно без расшифровки механизмов регуляции. 2 Анализируя соединительную ткань как функциональную систему, можно выделить следующие основные свойства, соче­тание которых отличает ее от большинства других органных и тканевых систем организма: универсальность, специализация, многокомпонентность, полиморфизм клеточных систем, поли­функциональность и высокая способность к адаптации (пластич­ность). Универсальный характер СТ связан прежде всего с весьма широким ее распространением в организме млекопита­ющих (а в филогенетическом плане почти у всех видов много­клеточных организмов). Помимо того, что соединительная ткань формирует ряд органных структур скелета (кости, хрящи, связ­ки и др.), а также кожные покровы, сосуды и др, она является составной частью всех без исключения органов и тканей. Вто­рое свойство соединительной ткани — специализация, не про­тиворечит первому, а дополняет его. В каждой из своих мно­гочисленных разновидностей СТ состоит из одних и тех же элементов, но сочетание последних и их архитектоника созда­ют ткани с резко различающейся структурой, соответствующей разным функциям. Достаточно сравнить, например, ткани су­става: кость, хрящ, фиброзная капсула, синовиальная оболочка, синовиальная жидкость.

В тех ситуациях, когда имеется врожденная или приобретенная недостаточность факторов системы биосинтеза и фибрил­логенеза коллагена (см. разделы 2.2.2 и 2.2.4) или избыточная продукция факторов коллагенолиза (см. раздел 2.2.7), распад коллагена преобладает над его продукцией (см. схему 7). Но так как продукты разрушения обладают фиброгенным дейст­вием, то возникает волнообразная смена деструктивных и скле­ротических процессов, что характерно для ряда врожденных заболеваний соединительной ткани, коллагеновых болезней, авитаминоза С, латиризма, остеохондрозов, возрастных изме­нений и др. 1 Учение о соединительной ткани прошло ряд исторических этапов. В рамках первого, преимущественно аналитического этапа, который можно назвать этапом описательной морфоло­гии, соединительная ткань была выделена из других тканей и были получены основные сведения о структуре ее составных элементов как клеточных, так и межклеточных. Следующий этап гистофизиологии соединительной ткани или этап «первона­чального синтеза» характеризовался тем, что сейчас называют «системным подходом», т. е. попыткой синтеза морфологических и физиологических знаний и разработкой систем («макрофа – гическая система» И. И. Мечникова, «ретикулоэндотелиальная система» Ашофа, «внутренняя среда» А. А. Максимова, «фи­зиологическая система соединительной ткани» А. А. Богомоль­ца). Затем благодаря развитию специальных методов исследо­вания наступил новый аналитический этап, продолжающийся и в настоящее время. Он характеризуется углубленным анали­зом химического и антигенного состава, молекулярной структу­ры, биосинтеза и катаболизма белков и углеводов соединитель­ной ткани, гистогенеза, гистохимии, ультраструктуры и функ­ции клеточных элементов и, наконец, патологии соединительной ткани. Этот этап принес огромные достижения, но накопился такой фактический материал, который практически стал не­обозримым.

Каков же механизм стимулирующего воздействия коллагена? Лечебный эффект не сводится к покрытию раны, так как кол – лагеновый порошок, не создающий покрытия, но быстро резор – бирующийся в ране, является не менее действенным, чем кол­лагеновые препараты. Следует упомянуть также и другие наши эксперименты [Шехтер А. Б, 1971], в которых подкожная им­плантация полимерной губки, импрегнированной коллагеном, вызывала значительно более быстрое и интенсивное развитие соединительной ткани, чем губка без коллагена. Учитывая бел­ковую природу препаратов, можно думать о том, что эффект имеет иммунную природу. Однако против этого свидетельствует почти полное отсутствие лечебного действия препаратов фибри­на, а также невыраженность иммуноморфологических реакций, в частности лимфоплазмоцитарной инфильтрации тканей при аппликации коллагена. Наконец, в культуре ткани, как мы от­мечали выше, коллагеновая подложка также усиливает рост и дифференцировку фибробластов, продукцию коллагена и фиб – риллогенез. Еще одной вероятной причиной может явиться ин­дуцирующее воздействие коллагена на агрегацию тромбоци­тов, которые при этом выделяют фактор пролиферации фиб­робластов (см. раздел 3.2). Однако в наших опытах агрегиру­ющая активность ферменторастворенного коллагена была вы­ше, чем у щелочнорастворенного, а ранозаживляющее дейст­вие, напротив, ниже. Наиболее вероятной причиной ускорения колла­геном роста соединительной ткани является стимулирующее влияние продуктов его рас­пада по механизму обратной связи. Учитывая это, мы обратили внимание на особенности резорбции экзогенного – коллалеяа в1 тканях. Коллаген; значительно – усиливает макрофагальиую реакцию, возможно,. обладая свойством ‘ ат­тракции (привлечения) * макрофагов. Последние являются но существу единственной, клеточной формой, которая’ но>; элект­ронно-микроскопическим данным осуществляет фагодитоз и пиноцитоз введенного коллагена. Необходимо подчеркнуть, что и в нелеченых ранах макрофаги в первые дни активно. резорби* руют остатки KB, представляющих основную часть раневого детрита (см. раздел 5.1). Весьма вероятно, что коллаген пере­рабатывается в макрофагах до таких продуктов распада (по­липептиды; пептиды), которые способны вызвать стимуляцию коллагеногенеза в фибробластах.

Антителозависимый цитолиз связан с так называемыми К-клетками, которые относятся к субпопуляции несенсибилизи – рованных лимфоидных клеток («созревающие» В-лимфоциты, нулевые клетки), имеющих рецепторы к Fc-фрагменту IgG. По­этому они способны «убивать» в отсутствие комплемента клет­ки-мишени, сенсибилизированные IgG. В этом принципиальное отличие антителозависимого цитолиза К-клетками от специфи­ческого цитолиза Т-лимфоцитами, сенсибилизированными по отношению к определенному антигену (клетке-мишени). Хотя антителозависимый цитолиз и не причисляют к реакциям кле­точного иммунитета, так как он связан с антителами, а не с клетками, индуцируют его медиаторы клеточного иммунитета (лимфокины). Механизм разрушения клетки-мишени при воз­действии К-клеток не отличаются от киллерного эффекта Т-лим – фоцитов [Strom J. В. et al, 1975]. Таким образом, при хроническом воспалении иммунологиче – ски обусловленная альтерация может быть представлена как специфическим (киллерный эффект Т-клеток и макрофагов), так и антителозависимым (К-клетки) цитолизом элементов па­ренхимы и стромы различных органов и тканей (схема 4).

Гломерулиты характеризуются набуханием эндотелия, от­слойкой его от подлежащей базальной мембраны, лейкоцитар­ной инфильтрацией клубочков, в которых выявляется антиген, у-глобулин хозяина, СЗ-фракция комплемента. Электронно-мик – роскопически обнаруживаются электронно-плотные отложения в виде «горбов» на субэпителиальной поверхности базальной мембраны гломерулярных капилляров, пролиферация эндоте – лиальных и мезангиальных клеток. Характерна не только лей­коцитарная инфильтрация клубочка. Увеличение числа клеток в почечных клубочках происходит в основном за счет моноци – тарных макрофагов при минимальной пролиферации собственно клеток клубочка и при минимальной инфильтрации ПЯЛ. Мак­рофаги активно поглощают фибрин и клеточный детрит, нахо­дящийся в просвете капилляров клубочка. Эндокардит проявляется утолщением створок клапанов в результате инфильтрации главным образом мононуклеарными клетками, образованием очагов фибриноидного некроза. Чаще поражаются аортальные и митральный клапаны. Миокардит характеризуется диффузной интерстициальной инфильтрацией мононуклеарами, преимущественно макрофагами, а также оча­говыми некротическими изменениями мышечных волокон. В се­лезенке и лимфатических узлах развиваются гиперпластические процессы с образованием зародышевых центров и увеличением количества плазматических клеток. Описывают гранулематозное поражение селезенки в виде скоплений пенистых макрофагов вокруг артериол.