Ткань живого организма, изучение, понятия профилактика заболеваний

Гранулематоз имеет прямое отношение к реакциям гиперчув­ствительности и иммунитета. Гранулематозное воспаление не­редко разЕИвается на основе ГЗТ. К – S. Warren (1972) рассмат­ривает инфекционную гранулему как выражение иммунной ре­акции анафилактического типа, a S. Sell (1978) выделяет «гранулематозную гиперчувствительность» как особую форму аллергии, связанную с ГЗТ. Гранулемы на основе ГЗТ могут иметь как инфекционную (туберкулез, бруцеллез, гистоплаз – моз), так и неинфекционную природу (бериллиевая и церко – ниевая гранулемы). Гранулематозное воспаление, развивающе­еся на основе ГЗТ, иммунологически специфично, зависит от носителя, передается Т-лимфоцитами и подавляется у животных с помощью тимэктомии или антилимфоцитарного глобулина [Adams D. О, 1976]. Медиаторами гранулематоза являются лимфокины [Yoshida Т, Cohen S, 1974; Johnson К. L., Ziff М, 1976]. В опытах in vitro лимфокины способствуют не только привлечению макрофагов, но и их созреванию. При воздейст­вии на макрофаги фактора торможения миграции макрофагов происходит прирост объема цитоплазмы, исчезновение экстра – мембранозного гликопротеинового материала и агрегация кле­ток с появлением тесных межклеточных контактов, т. е. акти­вированные макрофаги становятся подобными эпителиоидным клеткам [Dvorak А. М. et al, 1972]. Гранулема как одна из форм клеточной реакции, предназна­ченной для «избавления» организма от чужеродных начал, мо­жет вызывать развитие иммунитета [Чернух А. М, 1979]. Итак, взаимоотношения воспаления и гиперчувствительности достаточно сложны, но нет сомнения в том, что эти реакции слу­жат решению одной задачи и реализуются с помощью однознач­ных механизмов, плацдармом деятельности которых является система соединительной ткани.

Круг заболеваний с аутоиммунными механизмами, при ко­торых развиваются реакции ГЗТ, чрезвычайно широк—ревма­тические заболевания, аллергический миокардит, хронический гепатит и хронический гломерулонефрит, струма Хасимото и аллергический энцефаломиелит, аутоиммунный орхит и неспе­цифический язвенный колит. Основное значение в развитии аутоиммунизации в последнее время придают генетическому фактору (сцепленность определенных заболеваний с определен­ной специфичностью HL-A) и хронической вирусной инфекции [Fye К - Н. et al., 1977], причем инфекционному агенту припи­сывается роль агента, «модифицирующего» антигены собствен­ных тканей. При отторжении трансплантата возникает реакция, во многом напоминающая туберкулиновую ГЗТ, хотя трансплантационный иммунитет и выделяют в самостоятельный вид гиперчувстви-тельности. Трансплантат наводняется лимфоцитами и макрофа­гами в результате инвазии этих клеток и размножения их на месте. Эти изменения дополняются расстройством кровообра­щения, отеком трансплантата и инфильтрацией его в финале ПЯЛ. Механизм отторжения трансплантата сложен и сводится к нарастающей ферментативной его деструкции. Считают, что гуморальные антитела против трансплантационных антигенов не только связываются с клетками трансплантата, но и лизи – руют лимфоциты. Высвободившиеся из активированных лимфо­цитов энзимы разрушают клетки трансплантата, что ведет к появлению новых трансплантационных антигенов. Так замыка­ется порочный круг «ферментативной агрессии», лежащей в основе отторжения трансплантата.

Несмотря на то что туберкулиновую и контактную ГЗТ вы­деляют в особую группу «аллергического воспаления» [Jager L, 1975] и отделяют их от так называемых цитотоксических ре­акций, к которым относят ряд аутоиммунных заболеваний и отторжение трансплантата, в механизмах развития этих процес­сов, в их клинико-морфологической характеристике имеется мно­го общего. ГЗТ лежит в основе многих инфекционных и аллер­гических заболеваний, аутоиммунных болезней, отторжения трансплантата. Одним из ярких примеров ГЗТ^цри инфекционных заболева­ниях может служить вирусный острый~-и^хронический агрессив­ный (активный) гепатит. Образование характерных для этой формы гепатита ступенчатых (piecemeal) некрозов связано с воздействием Т-киллеров на гепатоциты, что подтверждается при электронно-микроскопическом исследовании пункционных биоптатов печени (рис. 71, 72). Весьма доказательны в этом отношении исследования, продемонстрировавшие выраженное цитотоксическое действие лимфоцитов больных вирусным гепа­титом на гепатоциты аутологичной печени [Paranetto F., Ver - nace S, 1975; Wands J. R, Isselbacher K - J., 1975]. Экспери­ментально показана возможность развития ГЗТ к НВ5-антигену.

Хроническое воспаление, реакции гиперчувствительно­сти замедленного типа и гранулематоз. Связь хронического вос­паления с иммунными реакциями двоякая: хроническое воспа­ление может быть проявлением реакций гиперчувствительности (иммунное хроническое воспаление) либо «инициатором» этих реакций (хроническое воспаление с иммунным компонентом). Поэтому в подавляющем большинстве случаев при хроническом воспалении можно найти морфологические проявления клеточ­ного иммунитета, отражающие цитолитические процессы, что и определяет несовершенство фагоцитоза и репарации, а значит, и затяжной характер воспаления. Большое место в хроническом воспалении занимают реакции гиперчувствительности замедлен­ного типа и гранулематоз. 4221 Эффекторные механизмы клеточного иммунитета и хроническое воспаление. Персис – тенция повреждения и несостоятельность репарации, составля­ющие существо хронического воспаления, могут быть связаны не только с постоянным (повторным) действием повреждающего (провоспалительного) фактора, но и с эффекторными механиз­мами клеточного иммунитета, в основе которых лежат цитоток – сические и цитолитические реакции. Различают специфи­ческий цитолиз, осуществляемый Т-лимфоцитами — киллерами и макрофагами, а также антителозависимый цитолиз, в развитии которого повинны К-клетки [Podleski W. К., 1976]. Специфический цитолиз, связанный с взаимодействием Т-кил – леров с клетками-мишенями, хорошо изучен [Брондз Б. Д., Дризлих Г. И., 1977; Неппеу С. S., 1975]. Он представлен не­сколькими фазами: 1) специфического распознавания антигенов клеток-мишеней рецепторами Т-лимфоцитов; 2) жесткой фик­сации контактирующих участков Т-киллеров и клеток-мишеней; 3) деструкцией мишеней и отделением от них лимфоцитов. Т-киллеры подобны «бластам» с хорошо развитым секреторным аппаратом, а в ряде случаев и с признаками активации белко – восинтетической функции [Быковская С. Н. и др., 1977]. Клетку – мишень в состоянии разрушить один киллер. Считают, что воз­можны два пути взаимодействия Т-киллеров с клетками-мише­нями: один из них требует включения лимфотоксина, другой — прямых контактов плазматических мембран киллеров и мише­ней, что обусловлено, вероятно, участием различных субпопуля­ций Т-клеток. Взаимодействие Т-киллеров с клетками-мишеня­ми сопровождается выделением медиаторов клеточного имму­нитета, необходимых прежде всего для привлечения и активации макрофагов. Макрофаги, как и Т-киллеры, способны оказывать специфи­ческое цитолитическое действие на клетки-мишени [Gallily R. et al, 1976]. Однако основное назначение активизированных лимфокинами макрофагов в клеточной иммунной реакции—это «помощь» киллерам в разрушении антигена, хотя макрофаги способны не только индуцировать гиперчувствительность замед­ленного типа и трансплантационный иммунитет, но и усиливать дифференцировку В-лимфоцитов в плазматические клетки и по­вышать хелперную функцию Т-клеток.

На основании этих данных мы выделяем три пути элимина­ции иммунных комплексов, их отграничение и репарации ба­зальной мембраны капилляров клубочка, которые являются морфогенетическими путями иммунокомплексного гломерулонеф – рита; подоцитарный, мезангио-эндотелиальный и смешанный [Куприянова Л. А, 1978; Серов В. В., 1978]. С преобладанием того или иного морфогенетического пути связано развитие опре­деленного морфологического типа иммунокомплексного гломе – рулонефрита. С подоцитарным путем морфогенеза связано раз­витие мембранозного гломерулонефрита (гломерулопатии) и экстракапиллярного продуктивного гломерулонефрита, с мезан – гио-эндотелиальным путем (рис. 66) — вариантов мезангиаль – ного гломерулонефрита — мезангио-мембранозного, мезангио – пролиферативного, мезангио-капиллярного (рис. 67). Последо вательная смена подоцитарно-лейкоцитарной реакции на иммун­ные комплексы (рис. 68) репаративной реакцией мезангиальных и эндотелиальных клеток лежит в основе формирования острого (постстрептококкового) гломерулонефрита — экссудативно-про – лиферативного (рис. 69) и пролиферативного (рис. 70). Одно­временная подоцитарно-мезангио-эндотелиальная реакция при выраженном иммунокомплексном отягощении гломерул весьма характерна для нефрита при системной красной волчанке. Итак, с определенным путем морфогенеза связано развитие того или иного морфологического типа иммунокомплексного гломеруло­нефрита. Своеобразие морфогенеза, как и клинические особен­ности различных типов иммунокомплексного гломерулонеф­рита, позволяет рассматривать их как самостоятельные еди­ницы. Не менее ярким примером своеобразия иммунокомплексного воспаления в зависимости не только от характера комплекса, но и от особенностей реагирующей структуры, может служить синовит при ревматоидном артрите, когда синовиальная оболоч­ка в ответ на местную аутоагрессию иммунных комплексов ста­новится «иммунокомпетентным органом» [Струков А. И., Гриц - ман А. Ю, 1978].

Хроническая иммунокомплексная болезнь (хроническая сы­вороточная болезнь) воспроизводится с помощью ежедневных инъекций чужеродного белка, при этом повторные дозы анти­гена создают временное состояние избытка его, что приводит к образованию циркулирующих иммунных комплексов. Разви­вается гломерулонефрит, который характеризуется утолщением базальных мембран капилляров при отсутствии пролиферации клеток и скоплений лейкоцитов. Эти изменения близки мемб – ранозному гломерулонефриту человека. Роль ПЯЛ и компле­мента в развитии повреждений при хронической иммунокомп – лексной болезни неизвестна, так как на длительное время вы­вести из кровотока комплемент и лейкоциты невозможно. Ускоренная сывороточная болезнь (болезнь, вызываемая не­растворимыми иммунными комплексами) связана с образова­нием преципитатов иммунного комплекса в условиях, когда после повторной инъекции антигена создается избыток антител в кровотоке. Преципитаты иммунного комплекса обнаружива­ются в просветах капилляров легких и почечных клубочков. Смерть животных, как правило, наступает вследствие обтура – ции легочных сосудов. В клубочках почек при ускоренной сы­вороточной болезни обнаруживаются скопления моноцитов и ПЯЛ, фибрин в просветах капилляров и в мезангии, белковые преципитаты под эндотелием капилляров. При повторных внут­ривенных введениях антигена в клубочках развивались более тяжелые изменения типа экстракапиллярного продуктивного гломерулонефрита. Как видно, при острой, хронической и ускоренной сывороточ­ной болезни в развитии васкулитов большую роль играют ПЯЛ, а гломерулита — макрофагальная (фагоцитарная) реакция.

Реакция Овари как местное проявление в коже состояния общей (системной) анафилаксии интересна тем, что она мо­делирует морфологию реакции антигена с фиксированными на эндотелии капилляров и венул антителамд. Иммунологическая интерпретация ее остается спорной. Гистамин, по мнению Ovary, является наиболее ответственным среди медиаторов за разви­тие описываемой реакции, так как антигистаминные препараты ее подавляют. Динамика морфологических изменений при реакции Овари подробно изучена нами с помощью иммуногистохимических и электронно-микроскопического методов [Серов В. В. и др., 1970]. Самые ранние изменения при реакции Овари возникают в капиллярах и венулах глубоких слоев дермы. Они связаны с реакцией антигена с фиксированными на эндотелии антите­лами и представлены дисциркуляторными изменениями, деструк­цией эндотелия, образованием тромбов, строящихся на иммун­ных комплексах. На смену этим изменениям приходит диффуз­ная инфильтрация стенок сосудов и периваскулярной ткани ПЯЛ, которые фагоцитируют иммунные комплексы. Инфильт – ративная реакция ПЯЛ сменяется пролиферацией клеток эн­дотелия и перителия; инфильтрат становится мононуклеарно – макрофагальным, в макрофагах (гистиоцитах) обнаруживаются иммунные комплексы; отмечается оживленная реакция фибро­бластов. Таким образом, морфология феномена Овари хотя и напоминает первую фазу феномена Артюса, но в связи с осо­бенностью иммунных комплексов (фиксированные на эндотелии антитела), приобретает морфологическую специфику: на смену сосудисто-экссудативной реакции иммунокомплексного повреж­дения быстро приходит макрофагально-фибробластическая ре­акция элиминации комплексов и репарации соединительной ткани. Реакция Овари позволяет провести некоторые аналогии меж­ду морфологическими ее проявлениями и морфологией, встре­чающейся при реакции антиген — антитело у человека, когда антиген или антитело фиксированы в тканях. Есть все основа­ния считать, что так называемый васкулит, гистиолимфоцитар – ная и макрофагальная реакции могут представлять собой сме­няющие друг друга звенья на пути тканевой элиминации им­мунных комплексов. Близка феномену Овари ситуация, которая возникает при реагиновых реакциях, в которых участвуют фиксированные на клетках аллергические антитела, или реагины (IgE). Компле­мент в этих реакциях не участвует. Морфологически для этих IgE-зависимых реакций характерна поверхностная альтерация клеток и тканей, а также преобладание сосудисто-экссудатив – ных изменений в связи с массивной дегрануляцией тучных кле­ток и выбросом гистамина. Особенно подробно общая морфология иммунокомплексного повреждения изучена на экспериментальных моделях острой, хронической и ускоренной сывороточной (иммунокомплексной) болезни [Cochrane С. В., Koffler D., 1973; Nakamura R. М, 1974]. Острая иммунокомплексная болезнь воспроизводится од­норазовой внутривенной инъекцией чужеродного белка. В связи с циркуляцией в сыворотке иммунного комплекса развиваются воспалительные процессы в артериях, клубочках почек, суста­вах, сердце. Морфология артериитов складывается из пролифе­рации эндотелиальных клеток, лейкоцитарной инфильтрации внутренней оболочки и разрушения внутренней эластической мембраны, проникновения лейкоцитов в среднюю и наружную оболочки. В стенках артерий развиваются фибриноидные нек­розы. Методом иммунофлюоресценции обнаруживаются отло­жения антигена, иммуноглобулинов, комплемента. Считают, что в разрушении иммунного комплекса принимают участие нейтро – фильные лейкоциты.

Становление толерантности к основному белку амилоида на­шло подтверждение в наших опытах с трансплантацией кусочкаРис. 65. Фаголизосомы амилоидокласта, содержащие фибриллы (ФА) и липидные капли (Л). КФ — коллагеновые фибриллы. ЭГ. X10 ООО. амилоидной селезенки под капсулу почки сингенным, аллогенным и ксеногенным реципиентам [Серов В. В. и др, 1974; Гриц - ман А. Ю, 1974; Сура В. В. и др, 1978]. Помимо того, что в этих опытах была показана зависимость амилоидоклазии от видовой (линейной) специфичности амилоида, был обнаружен факт резкого угнетения рассасывания амилоидного трансплан­тата у амилоидных сингенных реципиентов по сравнению с не­амилоидными. Но этого мало, у ряда интактных сингенных ре­ципиентов после пересадки им трансплантата амилоидной се­лезенки развивался системный амилоидоз, и у таких мышей рассасывание амилоида в трансплантате практически отсутст­вовало. Как видно, развитие системного амилоидоза при син – генной трансплантации кусочка амилоидного органа, описанное как «перенос амилоидоза», оказывало тормозящее действие на рассасывание амилоида в трансплантате. Показано, что станов­ление иммунологической толерантности к основному белку ами­лоида происходит на фоне истощения гуморального и клеточ­ного иммунитета и развивается по типу иммунологического па­ралича [Еганян Г. А, 1978]. Соединения фибрилл амилоида с белками и глюкопротеидами плазмы и гликозаминогликанами ткани представляют заключи­тельный этап формирования амилоидного вещества. Образова­ние амилоида происходит вне клеток, в тесной связи с волокна­ми соединительной ткани — ретикулярными или коллагеновыми, что объясняют качественными различиями предамилоидных гу­моральных субстанций и разной долей непосредственного уча­стия различных волокон в формировании амилоида. Не исклю­чено, что отношение амилоидной субстанции к разным волок­нам связано с участием различных клеток (плазматическая, ретикулярная клетка или фибробласт) в построении фибрил­лярного белка амилоида. Эти данные послужили основанием для выделения двух видов амилоида^ (амилоидоза) в зависимо­сти от отношения его к фибриллярным структурам соединитель­ной ткани — периретикулярного и периколлагено – вого [Missmahl Н. Р, Gafni J, 1964].

Активность амилоидобластов, вероятнее всего, определяется влиянием ряда гуморальных факторов, среди которых особое место занимает «неспецифический фактор, стимулирующий ами – лоидогенез», или «фактор переноса». Однако непосредственный механизм включения этого фактора, вырабатывающегося клет­ками лимфоидной ткани, не изучен. Источником амилоидобластов могут стать клетки-предшест­венники разных специализированных мезенхимальных структур органов и тканей. Структурно-функциональные особенности ор­гана и ткани могут определять «происхождение» амилоидобла­стов. В роли амилоидобластов селезенки чаще всего выступает дифференцированная ретикулярная клетка, к цитоплазматиче – ской мембране которой тесно прилежат, а местами и сливаются с ней фибриллы амилоидной субстанции (рис. 63). Среди фиб­рилл постоянно обнаруживаются в большом количестве неиз­мененные и дегранулированные тромбоциты, которые, возмож­но, принимают участие в агрегации фибрилл. По мнению большинства авторов [Тихонова Г. Н, Iwata Т, 1972], фибриллярный белок амилоида в печени синтезируют в основном звездчатые эндотелиоциты, они же способны фагоци­тировать экстрацеллюлярные фибриллы . В по­чечных клубочках отложения фибрилл амилоида чаще всего обнаруживаются в мезангиуме; амилоидобластами становятся мезангиальные клетки, которые в норме выполняют роль моди­фицированного фибробласта, секретирующего тропоколлаген ба – зальной мембраны капилляров клубочка, а также и роль мак­рофага. При экспериментальном амилоидозе в роли амилоидо­бластов выступают мезангиальные клетки II типа — активные мезангиальные клетки [Тихонова Г. Н., 1977; Shirahama Т, Cohen А, 1967]. В инвагинатах цитоплазмы этих клеток, в ко­торых плазматическая мембрана не прослеживается, происходит сборка фибрилл амилоида. Фибриллы окружают также отростки мезангиальных клеток (рис. 64). При амилоидозе у человека фибриллы амилоида обнаруживаются в мезангиальных клетках не II, а III типа — «дегенерирующие» или фагоцитирующие ме – зангиальные клетки. Как известно, еще до появления амилоида в клубочках отложения амилоидного вещества находят в строме пирамид, особенно их сосочков [Серов В. В, 1963]. Роль ами­лоидобластов здесь выполняют, по-видимому, «пришлые» эле­менты мезенхимальной природы. Проведенные эксперименты убеждают в том, что источниками амилоидобластов в разных органах являются предшественники различных клеток мезенхимальной природы: в селезенке — ре­тикулярных и плазматических, в печени — звездчатых эндоте – лиоцитов, в почках — мезангиальных.

Периодические палочки впервые были получены Н. Bladen и соавт. (1966) в надосадочной жидкости, оставшейся после промывки фибрилл амилоида. По отношению к фибриллам они составляют всего 5%. Показаны ультраструктурные, биохими­ческие, тинкториальные и антигенные различия этих двух уль­траструктурных компонентов амилоида (табл. 11). Электронно-микроскопическое изучение показало, что палоч­ки имеют диаметр 10 нм, длину до 250 нм. Они состоят из от­дельных пентагональных образований диаметром 9—10 нм и шириной 2 нм, расположенных друг от друга на расстоянии 4 нм. Каждое такое образование представлено пятью триангулярными компонентами диаметром до 2,5 нм. Палочки отличаются от фибрилл амилоида не только по количественному составу ами­нокислот (преобладают глицин, лейцин, глютамин и аспарагин, отсутствует триптофан), но и по составу углеводов (более низ­кое содержание гексозамина и уроновой кислоты, высокое со­держание нейраминовой кислоты и гексоз). По сравнению с белком фибрилл периодические палочки являются более силь­ным антигеном. Периодические палочки (Р-компонент) пред­ставляют собой гликопротеин, электрофоретически соответству­ющий а-глобулину плазмы. Они обнаруживаются в крови как больных амилоидозом, так и здоровых людей и животных [Muckle Т, 1968; Binette P., Binette М, 1974; Benson М. et al., 1976]. Однако Р-компонент отличается от известных плазмен­ных и тканевых белков и от фибриллярных белков амилоида как по аминокислотному составу, так и по последовательности аминокислотных остатков полипептидной цепи. Показано его физико-химическое, ультраструктурное и антигенное сходство с субкомпонентом комплемента cit [Katz A. et al, 1977; Levo G. et al, 1977]. Находят также определенное структурное сходство между Р-компонентом и С-реактивным белком, однако послед­ний в амилоиде не выявлен [Katz A. et al, 1977].